食品成分を「異物」として排除しないしくみ

　口から入ってきた食物成分に対して免疫系が反応しないように抑制する「経口免疫寛容」というしくみについて、前回簡単に紹介した。これをつかさどるのが、制御性Ｔ細胞（Ｔreg）という免疫細胞だ。Ｔ細胞は免疫細胞のうちリンパ球と呼ばれるものの1つで、ヘルパーＴ細胞と細胞障害性Ｔ細胞という２種類が知られていたが、1980年代から2000年代にかけて、坂口志文博士（現・大阪大学栄誉教授）が制御性T細胞の存在と機能を明らかにした。ヘルパーＴ細胞は、他の免疫細胞＝マクロファージや細胞傷害性Ｔ細胞を活性化し、さらに抗体をつくるＢ細胞を活性化して抗体の産生を促す。細胞傷害性Ｔ細胞はウイルスや細胞内寄生細菌に感染した細胞、がん細胞を攻撃する。いずれも免疫反応を亢進させる働きがある。これにたいして制御性Ｔ細胞は、自分自身の正常な細胞や組織（自己抗原）に対する免疫反応である自己免疫を防ぐ役割をもっており、免疫反応を抑えるように働く。
　通常は自己抗原に反応して活性化したヘルパーＴ細胞や細胞障害性Ｔ細胞は胸腺で排除され自己免疫が回避されるが、なかにはこれをすり抜けるものが出てくる。制御性Ｔ細胞は、抗原を提示する樹状細胞（やはり免疫細胞の1つ）に先回りして結合し、ヘルパーＴ細胞や細胞障害性Ｔ細胞が自己抗原に反応するのを防ぐのだ。経口免疫寛容にもこうしたしくみが働いているらしい。制御性T細胞の発現を司っているのはFoxp3というタンパク質なのだが、正常なFoxp3をつくることができない遺伝疾患があると、さまざまな器官の重い炎症のほか、ほとんどの食物にたいするアレルギー反応を起こしてしまう。
　経口免疫寛容は常在腸内細菌に対しても働くが、一部の腸内細菌の代謝物（とくに酪酸＝後述）が、未熟なＴ細胞から制御性Ｔ細胞への分化を促すこともわかっている[1]。
　前回書いたように、ある食物成分にたいして経口免疫寛容が形成されるまえに、バリア機能が損なわれた皮膚を通じてその食物成分（抗原）が体内に侵入してしまうと、食物アレルギーを誘発するおそれがある。

腸内細菌がアトピー性皮膚炎の発症に関与

　腸管と皮膚はともに大きな表面積をもち（成人ではいずれも約30㎡）、薄い表皮（上皮）で外界と隔てられており、つねにさまざまな病原体の侵入リスクにさらされている。同時にその表面には多種多様な微生物（とくに細菌）が共生している。しかし、そこに共生する細菌は種類・数ともに、腸内のほうが圧倒的に多い。乳幼児期においては、経口免疫寛容をふくむ免疫機能の発達に、腸内細菌（叢）が大いに関与している。アトピー性皮膚炎が、ある種の皮膚細菌に対する過剰な免疫反応であることを考えると、その発症や重症化にも腸内細菌（叢）がかかわっていることは想定できる。
　これも前回書いたように、アトピー性皮膚炎の患部には黄色ブドウ球菌Staphylococcus aureusの増殖がしばしば見られる。黄色ブドウ球菌がつくるエンテロトキシン（細菌毒素）は、角質細胞を刺激して炎症を起こすとされる[2]。この黄色ブドウ球菌の増殖の原因が、皮膚細菌叢のアンバランス＝ディスバイオシスである。ところが、アトピー性皮膚炎の乳幼児では、腸内細菌叢にもディスバイオシスを起こしているケースが多いという。
　中国の研究グループが、同国内の乳幼児112人の便内に含まれる細菌を３歳までにわたって調べたところ、1歳の時点で皮膚湿疹のある子どもでは、腸内の特定の細菌に増減が見られた（バクテロイデス属 Bacteroidesの減少とクロストリディウム・センス・ストリクト1 Clostridium sensu stricto1の増加）と報告している[3]。また帝王切開による出産は、アトピー性皮膚炎増加のリスクを高める可能性があるという。ほかに分娩時の母親への抗菌薬投与、調合乳（粉ミルク）のみの育児も新生児の腸内細菌叢に影響を与え、新生児のアトピー性皮膚炎発症リスクを高める要因になりうるとしている。一方、日本国内では、食物アレルギーやアトピー性皮膚炎をもつ乳幼児の生後1か月時点の便で、バクテロイデス属の細菌が有意に多かったことを、九州大学の研究グループが報告している[4]。イタリアの研究者らが、アトピー性皮膚炎を発症している子ども19人と発症していない18人（いずれも0～6歳、平均年齢は2.2歳および2歳）の腸内細菌叢を調べると、アトピー性皮膚炎患者では腸内細菌叢の多様度が低い傾向があり、やはり特定の細菌に増減が見られたことを報告している[5]。ここでもアトピー患者ではバクテロイデス属の細菌が増加していた。

　オーストラリアの研究グループのまとめによると、こうした腸内細菌叢のディスバイオシスとアトピー性皮膚炎の関係を示唆する論文は、1999年以来数多く報告されている[6]。ビフィズス菌類がふえていたり減っていたりと、増減している細菌類は論文ごとに異なっているものの、多様度が低下していたという報告が多い。こうしたことから、腸内細菌叢のディスバイオシス（とくに多様度の低下）がアトピー性皮膚炎のような皮膚アレルギー疾患の原因になっているのではないかとして、「腸－皮膚相関（腸－皮膚軸；gut-skin axis）」という仮説が提唱されるに至っている。

腸内細菌のつくる酪酸がカギ

　子宮のなかで胎児は無菌状態で育つ。もちろん腸内も含めてである。新生児は分娩時に母親の産道を通過するため、乳酸菌類をはじめとする細菌にまみれて生まれてくる。さらに皮膚細菌も受けとる。また母乳（とくに初乳）にはさまざまな細菌が含まれていることが知られており、ある研究によれば、初乳からは700種類以上の細菌が見つかっている[7]。ところが手術日をあらかじめ決めておこなう予定帝王切開で出産した母親の初乳を調べると、自然分娩の母親の初乳に比べて、細菌の種類も数も少なかったという。
　母乳に含まれる細菌の代表がビフィズス菌だ。ビフィズス菌には多くの種類があるのでここでは「ビフィズス菌類」としておく。同時に母乳には新生児には消化できないが、ビフィズス菌類の「餌」になるオリゴ糖（母乳オリゴ糖）が含まれている。ビフィズス菌類が優占した新生児に特有の腸内細菌叢は、酢酸、酪酸、プロピオン酸といった短鎖脂肪酸（炭素数が2～6の脂肪酸）産生を通じて、免疫系の健全な発達を促す働きをもつと考えられている。新生児期の腸内細菌叢は、「免疫系のトレーニングパートナー」として重要な役割を果たしているらしい。腸内細菌がつくる短鎖脂肪酸にはHDACという酵素を阻害し、制御性T細胞の増殖を促し活性化させ、アトピー性皮膚炎を含む炎症性疾患を抑える作用があることもわかってきた。
　おおざっぱにいってしまえば、炎症とは免疫反応でありアトピー性皮膚炎や食物アレルギーは過剰な免疫反応だ。潰瘍性大腸炎やクローン病のような炎症性消化管疾患はいうに及ばず、関節リュウマチや全身性エリテマトーデス（皮膚や関節、脳ほか全身の臓器が侵される炎症性疾患）のような自己免疫疾患にも、腸内細菌のディスバイオシスが関与しているという研究がある[8],[9] 。そのメカニズムとして考えられるのは、制御性T細胞の働きとともに、ディスバイオシスによって腸管バリア機能が損なわれることで、細菌成分が体内に取り込まれつづけ、免疫系が異常に亢進してしまうことだ。
　一方、アトピー性皮膚炎を発症している乳幼児や成人に、乳酸菌やビフィズス菌を経口投与することで、発症率が低下したり、症状が緩和されたりしたという報告も少なからずある[10]。
　たしかに「食物アレルギーは皮膚からはじまる」ようだが、実際にはそこに腸と腸内細菌が大きくかかわっているようだ。つまり、皮膚細菌叢のバランスだけでなく腸内細菌叢のバランスも重要。健全な腸内細菌叢を養うのは、おもに口から入っている食物なので、いうなれば「食－腸－皮膚相関」が成り立つ。アトピー性皮膚炎や食物アレルギーの予防には、皮膚のケアだけでなく、多様でバランスの取れた腸内細菌叢を養い保つよう心がける必要がありそうだ。
　さらに、喘息やアレルギー性鼻炎（花粉症を含む）のような呼吸器系アレルギー疾患にも、腸内細菌叢のディスバイオシスが関与している可能性が高い。カナダの研究グループは、589人の子どもの腸内細菌叢解析結果から、1歳の段階で腸内細菌の多様度が低いと、5歳時までにアトピー性皮膚炎、喘息、食物アレルギー、アレルギー性鼻炎を発症するリスクが高いとしている[11]。のちにアレルギー疾患を発症した子どもでは、短鎖脂肪酸とりわけ酪酸を産生する細菌が減少していたという。酪酸には制御性T細胞の分化を促す働きがあるとされる。研究者グループは乳幼児期の免疫系調節にとって酪酸と酪酸産生菌が重要な役割を果たすと考えている。逆にいえば1歳時点で多様度が低下していたり、特定の細菌の増減が見られるなどディスバイオシスがあれば、その後アレルギー疾患を発症するリスクが高まるということだ。
　バランスのとれた安定した腸内細菌叢が形成されることが、乳幼児期の健全な免疫系の発達にとって欠かせない。離乳食をはじめると、腸内細菌叢の構成種は大人のものへと徐々に変化していくことが知られているが、完全に入れ替わるのではなく、乳酸菌類やビフィズス菌類などの細菌はその後も腸内に住みつづけ、働きつづける。研究グループは、腸内細菌叢の成熟度と細菌による代謝機能には強い関係があるとし、1歳までの腸内細菌の成熟度がその後のアレルギー疾患発症に影響を与えるとしている。

R.グナーヴス──新たな悪玉菌か、それとも

　イタリアの研究グループは、食物アレルギーや呼吸器アレルギーの子どもの腸内にルミノコックス・グナーヴス Ruminococcus gnavus（R.グナーヴス）という細菌がふえていたと報告した[12]。R.グナーヴスがふえると、食物繊維の分解能力が低下し、炎症を促進する多糖がより多く産生されるという。
　最近、川崎病の子どもの腸内にR.グナーヴスが多く見られると、関西医科大学の研究者らが発表している[13]。川崎病とは全身の血管に炎症が起こる難病だ。最初に症例を報告した川崎富作医師の名を取ってこう呼ばれる。4歳以下の乳幼児に発症することが多く、原因は解明されていない。この病気の影響で心臓に酸素や栄養を運ぶ冠動脈に動脈瘤りゅうができると、将来的に狭心症や心筋梗塞を起こすリスクが高くなる。やはり理由はわからないが、日本を含む東アジアで発症率が高い。
　川崎病は炎症性の疾患なので、何らかの免疫系の不調がかかわっていると思われる。そこで、患者の腸内細菌を調べると、腸内細菌叢にディスバイオシスを起こしているケースが多いことが報告されている。また発症リスク要因として、帝王切開による出産、乳児期の人工乳による保育、抗菌薬の使用などが指摘されている。これまで見てきたアレルギー疾患の発症リスクを高める要因と共通するのだ。
　関西医科大学のグループは、川崎病の子ども26人について罹患1年後に腸内細菌を調べ、ほぼ同じ年齢の健康児57人のものと比べた。すると、両者の最近構成にちがいが見られ、健康児とくらべて川崎病児ではR.グナーヴスが有意に多く、ブラウティア属 Blautia の細菌が有意に少なかったと報告した。ブラウティア属は酪酸をつくることが知られている。一方、先述のとおりR.グナーヴスが増加すると炎症を誘発するとされ、さまざまなアレルギー疾患や自己免疫疾患、炎症性腸疾患、発達障害から新型コロナ感染症の重症化や後遺症、さらには老化にともなうフレイル（心身の衰弱）などにいたるまで、さまざまな疾患・症状との関連が報告されている[14]。これにたいして、R.グナーヴスのつくる抗菌物質は一部の悪玉（食中毒）菌の増殖をおさえるという報告もある。また、先述のように食物アレルギーや呼吸器アレルギーの子どもではR.グナーヴスがふえていたという報告がある一方、アトピー性皮膚炎の6か月の乳児では、そうでない幼児に比べて腸内のR.グナーヴスが減少していたとする報告もある[15]。 評価は一概ではない。
　R.グナーヴスは、出産後の早い時期に新生児の腸内に定着するとされ、健康な成人の腸内にふつうに見られる腸内常在菌だ[16]。腸内細菌叢のバランスが取れているかぎり、R.グナーヴスが悪さをすることはなく、なんらかのきっかけでふえたり減ったりして悪影響を及ぼす「日和見ひよりみ菌」に分類されるのだろう。
　オランダでの研究によれば、動物性食品の多い食事とR.グナーヴスなどの炎症性細菌とのあいだに関連が見られ[17]、アメリカの研究グループは、食事の質を示す健康食指標（HEI）という食事スコアと負の相関関係があったと報告している[18]。R.グナーヴスは、腸の粘液成分であるムチンをおもな栄養源としており、代謝物としてグルコラムナンという多糖をつくる。グルコラムナンには、樹状細胞に働きかけて炎症を促進するTNFα（腫瘍壊死因子アルファ）というサイトカインを分泌させる可能性があると、アメリカの研究グループが発表している[19]。また、韓国の研究者らによれば、ムチンのある環境でR.グナーヴスはギ酸と酢酸をつくるという[20]。ただ、R.グナーヴスはもっぱらムチンに依存しているわけではなく、食物繊維に分類される植物性の多糖類も分解することができるようだ。
　ムチンを分解する細菌としては、アッケルマンシア・ムキニピラ（アッケルマンシア菌）が知られている。こちらは肥満やメタボリック症候群、がんなどを防ぐ効果がある「善玉菌」だと考えられている。同様に、R.グナーヴスの少なくともそのいくつかの系統は、人体にとって有用な働きをもつ可能性があるという[21]。腸内細菌叢のバランスが崩れることで、R.グナーヴスがさまざまな悪影響を及ぼすようになるのだろう。

　なぜ、どのように、腸内細菌はメタボリック症候群を進行させるのか、がんや認知症と腸内細菌の関係、健全な腸内細菌叢をつくり保つにはどうしたらいいのか、健全な腸内細菌叢を養う食事や食材などなど、腸内細菌と私たちの健康との関係について、わかりやすくまとめた『からだとこころの健康を守る腸内細菌入門─おなかのなかの生態系とのつきあい方─』（電子書籍）が、アマゾン・キンドルから好評発売中です。

[1] Yukihiro Furusawa et al.：Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells, Nature, 504（7480）, 2013
[2] Seitaro Nakagawa et al.：Staphylococcus aureus Virulent PSMa Peptides Induce Keratinocyte Alarmin Release to Orchestrate IL-17-Dependent Skin Inflammation, Cell Host & Microbe, 22（5）, 2017
[3] Man Kit Cheung et al.：Development of the early-life gut microbiome and associations with eczema in a prospective Chinese cohort, mSystems, 8（5）, 2023
[4] 内川彩夏・他：ヒト腸内細菌叢のダイナミズムとダイバーシティ, 日本乳酸菌学会誌, 18（2）, 2017
[5] Sofia Reddel et al.：Gut microbiota profile in children affected by atopic dermatitis and evaluation of intestinal persistence of a probiotic mixture, Scientific Reports, 9;4996, 2019
[6] Md Jahangir Alam et al.：Manipulating Microbiota to Treat Atopic Dermatitis: Functions and Therapies, Pathogens, 11（6）, 2022
[7] Raul Cabrera-Rubio et al.：The Human Milk Microbiome Changes over Lactation and Is Shaped by Maternal Weight and Mode of Delivery, American Journal of Clinical Nutrition, 96（2）, 2012
[8] María del Socorro Romero-Figueroa et al.：Gut-joint axis: Gut dysbiosis can contribute to the onset of rheumatoid arthritis via multiple pathways, Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, January 27, 2023
[9] Arancha Hevia et al.：Intestinal Dysbiosis Associated with Systemic Lupus Erythematosus, mBio, 5（5）, 2014
[10] Md Jahangir Alam et al.：Manipulating Microbiota to Treat Atopic Dermatitis: Functions and Therapies, Pathogens, 11（6）, 2022
[11] Courtney Hoskinson et al.：Delayed gut microbiota maturation in the first year of life is a hallmark of pediatric allergic disease, Nature Communications, 14（1）, 2023
[12] Francesca De Filippi et al.：Specific gut microbiome signatures and the associated pro-inflamatory functions are linked to pediatric allergy and acquisition of immune tolerance, Nature Communications, 12:5958, 2021
[13] Yoshiki Teramoto et al.：Dysbiosis of the gut microbiota as a susceptibility factor for Kawasaki disease, Frontiers in Immunology, 14:1268453, 2023
[14] Emmanuelle H. Crost et al.：Ruminococcus gnavus: friend or foe for human health, FEMS Microbiology Reviews, 47（2）, 2023
[15] Min-Jung Lee et al.：Perturbations of gut microbiome genes in infants with atopic dermatitis according to feeding type, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 141（4）, 2018
[16] Emmanuelle H. Crost et al：Ruminococcus gnavus: friend or foe for human health, FEMS Microbiology Reviews, 47（2）, 2023
[17] Annick P. M. van Soest et al.：Associations between Pro- and Anti-Inflammatory Gastro-Intestinal Microbiota, Diet, and Cognitive Functioning in Dutch Healthy Older Adults:The NU-AGE Study, Nutrients, 12（11）, 2020
[18] Erica Ma et al.：Long-term Association between Diet Quality and Characteristics of the Gut Microbiome in the Multiethnic Cohort Study, British Journal of Nutrition, 09 August, 2021
[19] Matthew T. Henke et al.：Ruminococcus gnavus, a member of the human gut microbiome associated with Crohn’s disease, produces an inflammatory polysaccharide, PNAS, 116（26）,2019
[20] Kyoung Su Kim et al.：Genome-wide multi-omics analysis reveals the nutrient-dependent metabolic features of mucin-degrading gut bacteria, Gut Microbes, 15（1）, 2023
[21] Emmanuelle H. Crost et al：Ruminococcus gnavus: friend or foe for human health, FEMS Microbiology Reviews, 47（2）, 2023