前書き

ベンゾジアゼピン受容体作動薬（以下ベンゾジアゼピン）は不安や睡眠障害の治療に広く用いられている薬剤群です。長期使用により依存が生じる可能性がありますが、ベンゾジアゼピンを処方する医師の、依存や離脱症状への理解が十分ではない場合があります。
僕はこれまでベンゾジアゼピンの依存や離脱に関する一般的な情報を提供するnoteをいくつか執筆してきましたが、個別の薬剤に関して述べたことはあまりありませんでした。このリーフレットは個々の薬剤の減薬法の具体例を示すことを目的として作成しました。

今回は、不安症や不随意運動に対して広く適応外処方されている高力価のベンゾジアゼピン、クロナゼパム（リボトリール、ランドセン）に焦点を当てて、減薬プロセスに関する情報を提供します。クロナゼパムの特性や減薬の方法、離脱症状に対処するアプローチなどについて説明し、減薬に関する一般的な知識を共有することを目的としています。

本リーフレットにおけるベンゾジアゼピン減断薬の前提条件

1. ベンゾジアゼピンの慢性投与でそのベンゾジアゼピンの依存が生じていると医師に診断を受けている。

2. ベンゾジアゼピン服用の理由となった原疾患はベンゾジアゼピン以外の治療により寛解している、あるいは完治している。

3. 過去にベンゾジアゼピンの減薬を試みたことは無い。

4. ベンゾジアゼピンを服用する理由となった狭義の精神疾患以外の、離脱の妨げになるような合併症は無い。

5. 医師の協力のもとに減断薬を進めることができる。

対象薬物

クロナゼパム（clonazepam, リボトリール、ランドセン）

効能効果
○小型（運動）発作［ミオクロニー発作、失立（無動）発作、点頭てんかん（幼児けい縮発作、BNSけいれん等）］
○精神運動発作
○自律神経発作

用法用量
通常　成人、小児は、初回量クロナゼパムとして、1日0.5〜1mgを1〜3回に分けて経口投与する。以後、症状に応じて至適効果が得られるまで徐々に増量する。通常、維持量はクロナゼパムとして1日2〜6mgを1〜3回に分けて経口投与する。
乳、幼児は、初回量クロナゼパムとして、1日体重1kgあたり0.025mgを1〜3回に分けて経口投与する。以後、症状に応じて至適効果が得られるまで徐々に増量する。通常、維持量はクロナゼパムとして1日体重1kgあたり0.1mgを1〜3回に分けて経口投与する。
なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。

力価・半減期・剤形
力価：クロナゼパム 0.25mg＝ジアゼパム 5mg（「抗不安薬・睡眠薬の等価換算−稲垣＆稲田（2017）版」より）
半減期：27時間
剤形：0.5mg錠、1mg錠、2mg錠、0.1%細粒、0.5%細粒

本リーフレットにおける仮想症例の処方内容
Rp. 1) クロナゼパム 0.5mg錠 3錠 分3（毎食後）

減断薬法（1. Optimal Scenario）
クロナゼパム1日量1.5mgを全量0.1%細粒に置き換えて2週間経過観察する。
Rp. 1) クロナゼパム 0.1%細粒 1.5g（成分量1.5mg）分3（毎食後）

離脱症状が現れないことが確認した後に成分量で0.01mg/日/2週間のペースを目安として減量する。ただし、減量分のクロナゼパムを必ず別包で処方しておく。つまり減量開始の最初の処方箋は以下のような記載内容になる。
Rp. 1) クロナゼパム 0.1%細粒 1.49g（成分量1.49mg）分3（毎食後）
Rp. 2) クロナゼパム 0.1%細粒 0.01g（成分量0.01mg）分1（頓用）

2週間の観察期間内に離脱症状が現れなかった場合、あるいは日常生活に支障が生じない程度の離脱症状が現れたが消失した場合、次の段階に進む（クロナゼパムの1日量をさらに0.01mg/日減らす）。
離脱症状が軽度であっても、消失するまでは次の段階に進むべきではない。消失するまで何週間でも、何ヶ月間でも待つこと。
これを繰り返しながら断薬に至ることをめざす。
観察期間中に強い離脱症状が現れた場合は遅滞なく頓用薬を用いて減量前の用量に戻し、離脱症状の消失を待つ。次回受診時に主治医と相談し、その後の減薬戦略を再検討する。減断薬を断念することも選択肢の1つである。

減断薬法（2. Challenging Scenario）
0.01mg単位での漸減の必要性を主治医が認めない・薬局がその単位での調剤を引き受けてくれない場合（リボトリール0.01mgはジアゼパム0.2mgと等価なのだが、等価換算の概念自体が十分に普及しているとは言い難く、医療現場の理解を得られないことが時にある）。
あるいは利用している薬局がリボトリール細粒を取り扱っていない場合。

ほとんどの薬局で対応してくれる1/4錠単位での減量はクロナゼパムにおいては推奨しがたい。クロナゼパム0.5mg錠の1/4錠（0.125mg）はジアゼパム換算2.5mgである。ジアゼパムを2.5mg単位で減らすことを「漸減」とは呼ばない。しばしば「長時間作用型」に分類されるクロナゼパムの半減期が「たったの27時間」であることにも留意されるべきである。

まず長時間作用型のベンゾジアゼピンへの置換を行い、血中濃度の日内変動を小さくしてからの漸減が必要である。キンドリングが起こるリスクはベンゾジアゼピンの離脱においても想定されるべきであり、いかなる形態の離脱症状でも、それを放置して減薬を進めるべきではない。

置換先のベンゾジアゼピンは長時間作用型であれば良いというわけではない。その後の漸減フェイズを考えるならば、剤形が豊富で力価が低いベンゾジアゼピンが選択されるべきである。実績という点からはアシュトン・マニュアルでも推奨されているジアゼパム（セルシン、ホリゾン）への置換が無難であろう。ただし等価換算表における「クロナゼパム 0.25mg＝ジアゼパム 5mg」が減断薬のための指標とはなりえないことは留意しておくべきである。クロナゼパムの1日服用量が1.5mgだからといってそれをいちどきにジアゼパム30mgに置き換えるようなことはすべきではない。日本人におけるジアゼパムの代謝酵素（CYP2C19）の活性のばらつきも考え合わせて「漸置換」を行うこと（アシュトン・マニュアルでも一気置換は推奨されていない）。

置換完了後にジアゼパムを0.1mg/日/4週間（※ジアゼパムの半減期の長さを反映して各段階ごとの観察期間は4週間が必要となる）のペースで漸減し断薬を目指す。

ジアゼパムは処方上限が15mg/日であるため、クロナゼパム1.5mg/日をジアゼパム30mg/日に置換することは難しい場合がある（主治医の処方箋へのコメントの有無や地域の保険審査体制により処方可否に差異が生じる）。その場合はクロナゼパム半量をジアゼパムに漸置換してクロナゼパム7.5mg/日＋ジアゼパム15mg/日としてからクロナゼパム⇒ジアゼパムの順で漸減することになる。

医学的免責事項

本リーフレットは一般的な情報の共有を目的とし、個人的な医学的助言を提供するものではありません。
本リーフレットの内容は、ベンゾジアゼピン依存や離脱症状の診断・治療を目的として利用すべきではなく、医療専門家によるケアに代わるものでもありません。
健康上の問題や疑念がある場合は、必ず主治医にご相談ください。
著者は本リーフレットの内容に関する誤りや結果に対して責任を負いません。医療的判断を下す際には必ず主治医と相談することを推奨します。
より個別性の高い事案については相談や診療も行っています。