Nr4aがつなぐ免疫寛容とT細胞の疲弊
（免疫にはアクセルとブレーキがある）

免疫細胞であるT細胞が働かなくなる、疲れ果てているという状態を「疲弊」と呼び、T細胞は働き続ける。しかしあまりにも働き過ぎると必ず「もう休め、働くな」というメカニズムが作動する。では疲弊が起きなければ良いのかと言うと、今度は逆に困る事になる。T細胞が働き続けると、過剰な免疫反応が生じてしまう。このように免疫寛容と疲弊と言う２つの一見異なる現象は基本となるシステムがほぼ同じだ。免疫寛容では、制御性T細胞が分子ブレーキを使い免疫寛容を引き起こす。T細胞の疲弊でもやはり分子ブレーキがT細胞を疲弊状態にする。これらの分子ブレーキを作らせているのはNr4aで在る。Nr4aはそのような疲弊状態をつくり出す遺伝子であり通常生活を送る上でで必要な免疫を抑える免疫寛容に置いて働いている免疫細胞に働きすぎはもうやめなさいとする疲弊の仕組みも担っている。Nr4aは制御性T細胞の産生に必須の分子である。

免疫が過剰に働けば自己を攻撃しサイトカイン
は暴走する（自己免疫疾患に繋がる）免疫を上げる、強化する事で癌などの細胞に打ち勝つ事が出来る。これらは癌治療に置ける免疫学研究と免疫力によってどこまで治療が可能であるかの研究過程とその結果だ。

Nr4aにはNr4a1、Nr4a2、Nr4a3と３種類　
同じ働きをする分子があり、このうち１つを残して２つを破壊すると、自分の身体を攻撃せず癌だけを攻撃してくれるといったさじ加減ができる可能性があるとされているがそれもまた難しい。「狙い撃ち出来るのなら」の可能性についての話しは癌治療に置ける免疫学の重要な観点だろう。

これらは癌を集中攻撃出来ないか？に基づく
免疫研究であるがわたしが注目したいのは
相反するシステムのどちらにも必要不可欠な
Nr4aについてだ。

自己免疫疾患は何らかの形で自己を攻撃する抗体を作り出してしまう為自分自身の全てを攻撃対象としてみなしてしまう。つまりは自己免疫の活性化（過剰）な訳だが免疫力とは強過ぎても弱すぎてもいけない事になる。逆にこのNr4aの研究結果を自己免疫疾患の解明に繋げる（役立てる事も可能ではないか？）と齋藤綾嘉は考えた。

これらの研究結果を通して言える事は
免疫のアクセルとブレーキ（バランス）
と免疫寛容とT細胞の疲弊にはNr4aの
関わりを無視出来ない事だ。

家系的に自己免疫疾患を発病しやすい傾向に関する遺伝子はNr4aが要になっていて、勿論この遺伝子要素は大切なポイントとなるがわたしは自分自身の不明瞭な事柄（脳の働きなど）感受性やその他の要因もそこに絡んで来るのではないか？と推測している。

つまり何が言いたいのかと言うと遺伝子要素　（Nr4a）とそれとは異なる遺伝子要素（X）が仮に存在したとしてそれらの複雑な一定の条件（生活環境その他要素も含む）を満たした際に引き起こされる現象なのではないか？＝BOR理論とpersonal reality理論に繋がる鍵がそこに在るのではないか？と考えているのだ。

personal reality理論はBOR理論を構築するに
あたり必要不可欠な理論であると齋藤綾嘉は
現在にまでにおいて位置付けている。

核内受容体であるNr4aファミリーは胸腺における制御性T細胞への分化および免疫恒常性の維持において必須の役割を担う

関谷高史・吉村昭彦
（慶應義塾大学医学部 微生物学免疫学教室）
email：関谷高史
DOI: 10.7875/first.author.2013.011

【要 約】

胸腺におけるCD4陽性T細胞への分化において，自己抗原に対し親和性の高いT細胞受容体をもつ細胞クローンは負の選択によりアポトーシスによって除去されるか，免疫反応の抑制能をもつ制御性T細胞への分化が誘導される．この分子機構により，末梢においてT細胞により自己抗原や自己細胞が認識され攻撃されることは防がれており，免疫系の恒常性は維持されている．しかし，自己反応性をもつT細胞クローンに負の選択や制御性T細胞への分化の誘導される分子機構に関しては大部分が未解明であった．筆者らは，核内受容体スーパーファミリーに属するNr4aファミリーが胸腺における制御性T細胞への分化や負の選択において必須の役割を担っていることを見い出した．Nr4aファミリーはNr4a1，Nr4a2，Nr4a3より構成されるが，これらすべてをT細胞において特異的に欠損させたコンディショナルノックアウトマウスを作製したところ，このマウスでは制御性T細胞はまったく分化せず，全身性の自己免疫疾患により生後3週間以内に死亡した．さらに，胸腺における分化の過程において，自己抗原に対する親和性の低いCD4陽性T細胞には負の選択や制御性T細胞への分化は誘導されないが，それらのT細胞においてNr4aファミリーを活性化させることにより負の選択や制御性T細胞への分化の誘導されることを見い出した．これらの研究成果から，Nr4aファミリーは胸腺におけるCD4陽性T細胞への分化において，自己抗原に対する親和性の強度にしたがった運命決定を担う必須のタンパク質であり，免疫恒常性の維持において中心的な役割を担っていることを見い出した．


【はじめに】

免疫系の恒常性は，病原体の排除を担う正の応答と，自己抗原や無害な外来抗原への過剰な応答を抑制する負の応答とのバランスの維持により担われている．CD4陽性T細胞は抗原の種類に応じた適切な免疫応答を作動することにより，そのバランスの維持において中心的な役割をはたしている．CD4陽性T細胞の適切な機能発現は，胸腺において正確な分化の過程をへることと，末梢で抗原を認識した際に適切に分化の誘導されることにより担われる．そのいずれか一方に異常が生じると，感染症のみならず自己免疫疾患やアレルギーを含めさまざまな疾患の引き金となる．まず，胸腺におけるCD4陽性T細胞への分化においては，MHCクラスII分子に提示された自己抗原に強く応答する細胞にはアポトーシスが誘導されるか（負の選択），または，免疫抑制性に機能する制御性T細胞（regulatory T cell：Treg）への分化が誘導される．これにより，自己反応性をもつT細胞の末梢における活性化が防がれている．一方，自己抗原と弱く反応する細胞はナイーブT細胞として末梢に出ていき外来抗原の侵入に備える．自己抗原とまったく反応しない細胞にもやはりアポトーシスが誘導される．このように，胸腺におけるCD4陽性T細胞の運命決定はおもに自己抗原への親和性の強度により担われ，免疫恒常性の維持の基盤となる（図1）．胸腺において分化したナイーブT細胞は末梢に出ていき，病原体の種類に応じて異なったサブタイプのヘルパーT細胞に分化し，その排除にもっとも適した免疫応答を作動させる．一方，自己抗原や食餌抗原，共存細菌などの寛容性抗原に対しては制御性T細胞が誘導され，免疫系の恒常性は維持される（図1）．

胸腺におけるCD4陽性T細胞への分化において，その運命はおもに自己抗原に対する親和性の強度により決定される．末梢にでたナイーブT細胞は，抗原刺激の性質に応じ異なったサブタイプのヘルパーT細胞もしくは制御性T細胞へと分化し，最適な免疫応答をひき起こす．

以上のように，CD4陽性T細胞は免疫応答を的確に制御し，免疫系のバランスの維持において中心的な役割をはたしている．とくに，制御性T細胞は負の応答において必須の役割を担っている1-3)．しかし，胸腺において制御性T細胞の分化する分子機構については，その大部分が未解明であった．さきに述べたとおり，制御性T細胞は自己抗原に親和性をもつT細胞受容体をもつ前駆細胞から分化する4)．T細胞受容体の下流のシグナル伝達の強い活性化により，制御性T細胞の分化における主要な転写因子として知られるFoxp3の発現が誘導されると考えられてきたが，それらを結ぶ分子機構は不明であった．筆者らは，さきに発表した研究において，核内受容体であるNr4a2がCD4陽性T細胞においてFoxp3の発現を強く誘導する機能をもつことを見い出していた5)．さらに，核内受容体スーパーファミリーに属するNr4aファミリーのメンバーであるNr4a1，Nr4a2，Nr4a3は，すべてT細胞受容体への刺激により発現の誘導されることが，筆者らの研究を含め，明らかにされている6)．そこで，筆者らは，Nr4aファミリーが胸腺での負の選択や制御性T細胞への分化において重要な役割を担っているのではないかと推測した.

1．Nr4aファミリーをすべて欠損させたマウスでは制御性T細胞は分化せず全身性の自己免疫疾患が発症する
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筆者らがさきに発表した研究では，Nr4a2のみをT細胞において特異的に欠損させたコンディショナルノックアウトマウスを作製し解析を行ったが，そのマウスでは制御性T細胞は正常に分化し，自己免疫疾患の発症もみられなかった．Nr4aファミリーのほかのメンバーであるNr4a1およびNr4a3による機能重複の可能性が考えられたので，まず，Nr4a1，Nr4a2，Nr4a3のすべてをT細胞において特異的に欠損させたコンディショナルノックアウトマウスを作製し解析を行った．その結果，このマウスでは胸腺および末梢において制御性T細胞はほぼまったく存在しないことが明らかになった．さらに，このマウスではCD4陽性T細胞の著明な活性化および自己抗体価の上昇がみられ，肺および肝臓においてとくに激しい全身性の自己免疫疾患を発症し，生後3週間以内に死亡した．このマウスではインターロイキン4を産生するCD4陽性T細胞の割合の増加，また，免疫グロブリンEや免疫グロブリンG1のようなTh2型アイソタイプの抗体価の上昇がみられ，Th2型ヘルパーT細胞の機能が優位な炎症反応の生じていることが明らかになった．

2．Nr4aファミリーのメンバーは胸腺における制御性T細胞への分化において相補的に寄与する
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Nr4aファミリーのメンバーすべてを欠損したトリプルノックアウトマウスでは制御性T細胞が分化しなくなり自己免疫疾患のひき起こされることが明らかになったが，つぎに，シングルノックアウトマウスおよびダブルノックアウトマウスを解析することによりそれぞれのメンバーの関与の度合いを解析した．その結果，それぞれのシングルノックアウトマウスには顕著な表現型は確認されなかった．さらに，Nr4a1 Nr4a2ダブルノックアウトマウスおよびNr4a2 Nr4a3ダブルノックアウトマウスにおいても制御性T細胞は分化し自己免疫疾患もみられなかったが，Nr4a1 Nr4a3ダブルノックアウトマウスには自己免疫疾患がみられ，制御性T細胞の分化の減弱も確認された．これらの結果は，Nr4aファミリーのメンバーのうちNr4a1とNr4a3の寄与の大きいことを示唆した．しかし，Nr4a1 Nr4a3ダブルノックアウトマウスは，メンバーすべてを欠損したトリプルノックアウトマウスと比較して，胸腺において有意に多くの制御性T細胞が分化し，さらに，生存日数も長いことが確認され，Nr4a2の寄与も明らかになった．

3．Nr4aファミリーはCD4陽性T細胞において内在的に制御性T細胞への分化に機能する
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さきに述べたとおり，Nr4aファミリーのメンバーすべてを欠損したノックアウトマウスには激しい全身性の自己免疫疾患がひき起こされた．そのため，制御性T細胞の分化の異常はその二次的な影響である可能性も考えられた．そこで，骨髄移植により野生型の造血幹細胞とNr4aファミリーのメンバーすべてを欠損した造血幹細胞の混在するマウスを作製することにより，同一の個体において野生型のT細胞とNr4aファミリーのメンバーすべてを欠損したT細胞の分化を比較解析した．その結果，このマウスには野生型の造血幹細胞から分化した制御性T細胞が存在しており，自己免疫疾患は生じない一方，Nr4aファミリーのメンバーすべてを欠損した造血幹細胞から分化した制御性T細胞はまったく存在していなかった．これらの結果から，Nr4aファミリーはCD4陽性T細胞において内在的に制御性T細胞への分化に寄与することが確認された．



4．Nr4aファミリーは負の選択に機能する
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Nr4aファミリーが胸腺におけるT細胞への分化の過程において自己反応性をもつT細胞クローンに負の選択を誘導する機能をもつことは，過去の数々の研究により示唆されてきたが7-11)，この研究でも，それを裏づける結果が得られた．Nr4aファミリーのメンバーすべてを欠損したノックアウトマウスは生後3週間以内にすべて死亡したが，その生存日数はFoxp3の失活変異により制御性T細胞のみを欠損するScurfyマウスにおいて報告されているものより短いものであった．このことは，自己反応性をもつT細胞のより多く生じていることが自己免疫疾患をより重症化に導いている可能性を，間接的ながら示唆していた．さきに述べた野生型の造血幹細胞とNr4aファミリーのメンバーすべてを欠損した造血幹細胞の混在するマウスでは，胸腺において野生型のT細胞よりNr4aファミリーのメンバーすべてを欠損したT細胞のほうが多く存在することが明らかになった．このことは，Nr4aファミリーのメンバーすべてを欠損したT細胞クローンのうち自己反応性をもつものが，負の選択をのがれていることを示唆していた．以上の結果から，Nr4aファミリーの負の選択における機能が裏づけられた．

5．Nr4aファミリーは自己反応性の強度に応じたCD4陽性T細胞の運命決定を担う
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胸腺におけるCD4陽性T細胞への分化において，自己反応性をもつT細胞クローンには負の選択もしくは制御性T細胞への分化が誘導される．Nr4aファミリーがこの自己抗原に対する親和性の強度にしたがった運命決定を担うタンパク質であると考え，検証を試みた．OT-IIというT細胞受容体をもつCD4陽性T細胞は，ニワトリのオボアルブミンというタンパク質に由来する抗原を認識する．オボアルブミンに由来する抗原はマウスの体内には存在しない，すなわち，マウスにおける自己抗原ではないため，OT-IIをもつCD4陽性T細胞は制御性T細胞へと分化できないことが明らかになっている12)．一方，マウスの体内においてオボアルブミンを発現させる，すなわち，自己抗原として存在させると，OT-IIをもつCD4陽性T細胞の大部分には負の選択もしくは制御性T細胞への分化が誘導される12)．そこで，OT-IIをもつT細胞前駆細胞においてNr4aファミリーの活性を制御し，その運命を追跡した．その結果，Nr4aファミリーの活性のない状態では制御性T細胞はまったく分化しなかったが，Nr4aファミリーを活性化させた状態では制御性T細胞への分化が誘導されたことを示唆するFoxp3発現細胞の出現が確認された．Nr4aファミリーをさらに強く活性化すると，今度は細胞数の減少が確認され，負の選択の誘導が示唆された．これらの結果から，胸腺における自己抗原に対する親和性の強度にしたがったCD4陽性T細胞の運命決定において，Nr4aファミリーは必須のタンパク質として機能する可能性が強く示された（図2）．

自己抗原に対する親和性の高いT細胞は，より多くのNr4aファミリーを発現する．発現したNr4aファミリーは，Foxp3のような制御性T細胞の分化に必須のタンパク質をコードする遺伝子やアポトーシスを促進する遺伝子の転写を誘導し，それぞれ，制御性T細胞への分化や負の選択をひき起こす．

【おわりに】

胸腺におけるCD4陽性T細胞への分化の過程において，その運命はおもに自己抗原に対する親和性の強度により決定され，免疫恒常性の維持における重要な基盤となる．しかし，それを制御する分子機構はその多くが未解明であった．この研究では，核内受容体スーパーファミリーに属するNr4aファミリーが必須のタンパク質として機能することを明らかにした．この発見により，長いあいだブラックボックスとされてきた自己抗原に対する親和性と細胞運命の決定とを結ぶ分子機構の大部分が明らかになったといえる．今後も，Nr4aファミリーの機能に着目した研究を進めることにより，胸腺におけるT細胞の分化を制御する分子機構の詳細が明らかになると考えられ，ひいては，炎症性疾患の発症機序の解明や治療法の開発にも結びつくものと期待される．

これらの自己免疫疾患に対する実験と研究過程と結果も踏まえると非常に興味深いNr4a
もしもわたしの仮定した推測が＋αとして
考えられるのならば自己免疫疾患の謎の解明及び予防、治療法、そして何故不明瞭なものを抱えたわたしの様な人間に自己免疫疾患を伴う傾向があるのかを結びつける事が可能になると言う可能性に今回着目したい。


そしてこれはわたしに関する近況報告も兼ねる事になるが症状はSLEの傾向が見られる様になりシェーグレン症候群、線維筋痛症共に様々な多岐に渡る症状は悪化の経過を辿っている。

治療薬としてプラケニルを検討している段階だが、副作用として網膜症を発症しやすくなるリスクが在る。そして投薬の為にはあらかじめ眼科による検査等をクリアし、はじめて投薬開始となる。プラケニルはステロイド等の免疫抑制剤では無く免疫調整剤の類いに分類される。

この様に自己免疫疾患は1つでは無く様々な症状を引き起こし、また更なる病気に繋がって行く傾向と1つの症状で死に至る事は無いが多岐に渡る症状が様々な病気と結び付いて行く可能性が在る限り、わたしは「死に至らないので良し」とはならないと捉えている。自己免疫のバランスが崩れている以上バランスを取る（正常時に近づける）事が自己免疫疾患に置いて大切な事項である。

しかし現在に置いて不明な点が多い為それは
難しい。

目に見えず進行速度も解らない病気と向き合いながら生きると言う事は人間が生きる事に対して身体的な制限によるQOLを著しく低下させるだけでは無く精神的側面でのサポートとアプローチは欠かせないのである。（精神科が切っても切り離せない理由はそこにある）

精神科＝鬱（症状）に対し甘えだのと良く思わない人間もいれば精神科と言うだけで社会のイメージは圧倒的に悪い。この様に複数の病気や症状により精神科を訪れる必要性があるものに対し、良く知りもしない、知ろうともせずに人を傷つけたり不快にさせる言葉を放つ事は考えものだ。

目には見えない

だからこそ人には解らない。
ならば、滅多な事は言わず控えて欲しいとは思うが結局の所言っている側は「偏見と無知」なだけなのだからそこに左右される事なく生きたいものだ。しかし、一方でそれらによって結果的に症状が悪化する事は多々ある。

できれば配慮して欲しいと願わずにはいられない。（言葉は良く考えてから発言しよう）

その様な目に見えない病気や症状等を抱えながら
生きる人達が「見てもらう事を目的」としてヘルプマークは存在する。認知度が低いだけでなく逆にそれをつける事によって偏見や嫌な体験をする方も多いだろう。これらのマーク等はマタニティマークや優先席等にも同じ事が言えるがそれを見て「攻撃しよう」となる人間の心理について考える。

本来の目的、役割が果たされない現状について深く受け止めている当事者達はたくさんいる。そして障がい等についてもあらかじめ「わたしにはこの様な事があります」と伝えるのには理解しろ！理解して下さいと言ったものでもなければ「配慮して下さい」と言う言い訳でも開き直りでも無い。それを伝える事により仕事や人間関係を円滑に進める為のマナーの様なものであり、皆さんには勘違いして欲しくは無い。

わたしはヘルプマークをつけてはいない
しかし、それをつける事により「目に見えない」
ものを抱えて生きる人達が生きやすい様になる事を願っている。

Human researcher, psychologist,
creator, digital artist:   Ayaka Saitou

2024.4.4

threadsから

Humans are the most foolish creatures on earth because of their wisdom. Living is learning and life is a path that only you can follow. The path is unknown and begins with creation. A person who believes that "art is not necessary in life" Is that really the case?
I believe that art refers to everything that exists in life, so it is impossible to live without art. If you say that it is limited to things like "paintings", then you are not seeing art. Art is invisible but it exists and is visible.

Human life is filled with art to the extent that we cannot see or even notice it unless we make an effort to look.
＿＿＿＿＿

人間は知恵が在る故に地球上で最も愚かな生き物です。生きることは学びであり、人生は自分だけが辿る事ができる道です。その道は未知であり、創造する事から始まります。「人生に芸術は必要ない」と信じている人達、はたして本当にそうでしょうか？芸術とは人生に存在する全てのものを指すと思いますので、芸術を無しにして人間が生きることは不可能です。「絵画」の様なものに限定すると言うなら、それは芸術を見ていない事になります。芸術は目に見えないですが、存在し、目に見えるものです。

人間が生きる中で、見ようとしなければ見える事なく、あるいは気づく事さえできない程に世界は芸術に満ちています。

Human researcher, psychologist,
creator, digital artist:  Ayaka Saitou