Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition

キーポイント

・栄養因子（nuritional factors）とその代謝産物は炎症の強さに影響を与える。
・痛風や関節リウマチ（RA）を含む様々なリウマチ性疾患の病因には、栄養因子が関与している。
・オメガ3脂肪酸を食事から補給することで、RAにおける炎症の徴候や症状を軽減し、DMARDsによる治療の拡大や非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の使用の必要性を減らすことができる。
・魚油のサプリメントは、全身性エリテマトーデスの疾患コントロールの改善と関連している
・栄養やライフスタイルに関するアドバイスは、健康リスクや慢性疾患の管理について指導を求める患者に対して期待される医療アドバイスの一環である。

はじめに

・痛風の病因および管理における食事と栄養の役割は定着しているが、関節リウマチ（RA）のような他のリウマチ性疾患における栄養の影響はあまり考慮されておらず、それゆえ食事アドバイスを提供する機会は見過ごされがちである。関節炎患者の多くは、食物が症状の重症度に関与していると考えており、約50％は症状を改善するために食事療法を試したことがあるであろう。

栄養と炎症

キーポイント

・オメガ3脂肪酸は免疫調節作用がある。
・ビタミンDには複数の免疫抑制作用がある。
・抗酸化物質は食事から摂取できる。
・脂肪組織は代謝活性が高く、炎症反応に影響を及ぼす。
・プロバイオティクスには抗炎症作用がある。

オメガ3脂肪酸

Pearl：多価不飽和脂肪酸は体内で合成できず、食事から摂取しなければならないため、必須脂肪酸と呼ばれる

comment：Vertebrates do not have the enzymes required to introduce double bonds in the n-3 and n-6 positions; therefore these fatty acids must be obtained from the diet. Thus they are known as essential fatty acids. 

・脂肪酸は、二重結合の数によって3つのグループに分けられる。飽和脂肪酸には二重結合がなく、一価不飽和脂肪酸には二重結合が1つ、多価不飽和脂肪酸（PUFA）には二重結合が2つ以上ある。C18脂肪酸は食事に多く含まれ、上記の分類の指標となる脂肪酸である。
・PUFAはさらに、メチル（オメガ）末端に近接する二重結合の部位によって、n-6またはn-3に分類される。脊椎動物はn-3およびn-6の位置に二重結合を導入するのに必要な酵素を持たないため、これらの脂肪酸は食事から摂取しなければならない。したがって、これらの脂肪酸は 必須脂肪酸として知られている。

・n-3とω-3、n-6とω-6は同義です。最近はn-の記載のほうが多いようです。
・ω-3（またはn-3）は、炭素鎖のメチル末端から数えて3番目の炭素-炭素結合に初めて二重結合が現れるという意味です。

・n-6系脂肪酸はリノール酸、γ-リノレン酸、アラキドン酸が代表で、含むのは大豆油、コーン油、ごま油、紅花油、ひまわり油、くるみなどです。
・n-3系脂肪酸は、α-リノレン酸、EPA・DHAで、それぞれ含むのはしその実油、えごま油、そして魚油です。

・n-6系脂肪酸であるリノール酸（LA；18:2n-6）、LAのn-3系同族体であるα-リノレン酸（ALA；18:3n-3）は、エネルギー代謝に利用されるか、それぞれC20脂肪酸のアラキドン酸（AA）とエイコサペンタエン酸（EPA）に変換される。AAとEPAはその後、細胞膜や組織に取り込まれる。EPAはさらに、n-3系脂肪酸のドコサヘキサエン酸（DHA）に代謝される。
・脂肪酸と炎症を結びつける重要なプロセスは、AAとEPAから炎症メディエーターとして働くエイコサノイドへの代謝である。
・AAは、シクロオキシゲナーゼ（COX）を介してn-6系エイコサノイド（プロスタグランジン［PG］E 2、トロンボキサン［TX］A 2、または5-リポキシゲナーゼ［5-LOX］を介してn-6系ロイコトリエン［LT］）に代謝される。同じ経路で、EPAはそれぞれn-3系PGとLTに代謝される。AAから産生されるn-6系エイコサノイドに比べ、EPAはCOX基質に乏しいため、n-3系PGは産生されにくい（ 図72.1）。EPAとDHAは、ほとんどのn-6系エイコサノイドの産生を競合的に阻害する
・一般に、n-6系エイコサノイド（PGE 2とTXA 2）は炎症性であり、n-3系エイコサノイドは作用 が弱いか（TXA 3）、または量が少ない（PGE 3）。

Myth：n-3脂肪酸によるIL-1βやTNFなどのサイトカイン抑制は、もっぱらエイコサノイドへの作用を介して行われる

Reality：IL-1β and TNF production may be reduced as a consequence of dietary n-3 fatty acid supplementation. Although some of this cytokine inhibition is mediated through effects on eicosanoids, there also appears to be eicosanoid-independent cytokine inhibition.  

・IL-1βとTNFの産生は、食餌性n-3脂肪酸補給の結果として減少する可能性がある。このサイトカイン抑制の一部は、エイコサノイドへの作用を介しているが、エイコサノイドに依存しないサイトカイン抑制もあるようである。脂肪酸は、核内因子-κB（NF-κB）やペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）-γなどの細胞内シグナル伝達機構に直接作用し、サイトカイン産生に影響を与える可能性がある
・n-3系脂肪酸は、NLRP3依存性のカスパーゼ活性化とIL-1β産生を抑制する。
・In vitroの研究では、EPAおよび/またはDHAがヒト白血球抗原（HLA）-DRおよびHLA-DP分子の単球発現を低下させ、単球が自己リンパ球に抗原を提示する能力を低下させることが示されている。 
・このように、n-3系脂肪酸は、APCの機能抑制を通じて病原性T細胞の活性化を抑制することにより、抗炎症効果を発揮する可能性がある
・In vitroでは、n-3系脂肪酸はヒト単球のICAM-1およびLFA-1の発現を低下させる。
・この軟骨細胞プロテアーゼの阻害は、n-3系脂肪酸が軟骨の分解と骨びらんを抑制するメカニズムと考えられる。
・魚油を3ヵ月間摂取すると、RANK/OPG比が減少し、びらんにつながる骨吸収の予防に役立つ可能性がある。

・食事性魚油サプリメントはプロスタサイクリン（PGI 2）の血管産生を増加させる。 18炎症におけるPGI 2の役割はよく定義されていないが、強力な血管拡張作用があり、血小板凝集を抑制し、血小板の凝集を解除する。これらの作用は血管の開存性を維持するのに有利である。

Pearl：ビタミンDは樹状細胞の分化阻害、classⅡ MHC分子の発現減少、Treg刺激、炎症性サイトカイン産生抑制、Th1細胞を抑制、Th2細胞の分化促進、Th17細胞分化抑制に関与する

Comment：1,25(OH)2D3 inhibits the differentiation of monocyte precursors into mature DCs, downregulates expression of class II MHC molecules on DCs, inhibits IL-12 production, and promotes DC apoptosis, thereby inhibiting DC-dependent T cell activation.23,24 In addition, 1,25(OH)2D3 can promote DC expres- sion of tolerizing functions, which instruct T regulatory (Treg) cells, which in turn may inhibit the development of autoimmunity 
単球前駆体から成熟DCへの分化を阻害し、DC上のクラスII MHC分子の発現をダウンレギュレートし、IL-12の産生を阻害し、DCのアポトーシスを促進することで、DC依存性のT細胞の活性化を
・1,25(OH) 2D 3は、抑制する。 さらに、1,25(OH) 2D 3は、DCの寛容化機能の発現を促進し、T制御(Treg)細胞に指示を与え、ひいては自己免疫の発症を抑制する可能性がある。
・ビタミンDは、TNF、IL-6、IL-1αなどの単球/マクロファージ炎症性サイトカイン産生を抑制する。ビタミンDはT細胞に直接作用し、特にTヘルパー(Th)1細胞の増殖とサイトカイン産生を抑制し、Th2細胞への分化を促進する。また、1,25(OH) 2D 3は、DCへの作用を通じてTh17細胞の分化を抑制し、IL-17A、IL-21、IL-22、IFN-γ産生を抑制
・ビタミンDの欠乏はB細胞を介する自己免疫疾患の病因に関与している可能性があり、一方、ビタミンDの補充はSLEやRAのようなB細胞を介する自己免疫疾患に有益な効果をもたらす可能性がある。

Pearl：脂肪組織は単なる脂肪の貯蔵庫でなく、全身の炎症反応に寄与している

comment：Adipose tissue was originally thought to be simply a fat store. However, it is now recognized that adipose tissue and adipocytes are metabolically active and contribute to systemic inflammatory responses 

・脂肪組織は元来、単なる脂肪の貯蔵庫と考えられていた。しかし、現在では、脂肪組織と脂肪細胞は代謝的に活発であり、全身の炎症反応に寄与していることが認識されている。脂肪細胞は炎症性サイトカインであるTNF、IL-1β、IL-6を放出する。IL-6は全身循環に入り、肝臓でのC反応性蛋白（CRP）と血清アミロイドA産生を増加させる。
・脂肪細胞はアディポカイン（レプチン、レジスチン、ビス ファチン（炎症促進作用）、アディポネクチン（抗炎症作用）） を産生する
・レプチンはICAM-1や単球走化性タンパク質 (MCP)-1 などの接着分子の発現を増加させ、脂肪組織への単球/マクロファージの動員を促進する。レプチンはまた、単球/マクロファージによるIL-1β、TNF、IL-6の産生を増加させる。レプチンはTh1細胞の増殖を増加させ、Th2細胞とTreg細胞の増殖を抑制する。対照的に、アディポネクチンには抗炎症作用があり、これにはTNF誘導性の接着分子発現の抑制や、炎症反応の活性化において極めて重要な細胞内因子であるNF-κBの抑制が含まれる。アディポネクチンはまた、TNFとIL-6の産生を減少させる一方で、抗炎症性サイトカインであるIL-10とIL-1RAの産生を促進する。また、アディポネクチンはTregの数を増加させる。

・肥満ではアディポネクチンが減少、レプチンが増加します。

Pearl：早期RAに有効とされるミノサイクリン、スルファサラジンは腸内細菌に影響を及ぼすことで薬効を発揮する

comment：The antibiotic minocycline, which ameliorates early RA,36 and the DMARD sulfasalazine, which has an antimicrobial sulfapyridine moiety, can be expected to affect gut microbiota. 
・初期のRAを改善する抗生物質であるミノサイクリン36や、抗菌性スルファピリジン部位を持つDMARDであるスルファサラジンは、腸内細菌叢に影響を与えることが予想される。

・2012年のACRガイドラインではミノサイクリンがcsDMARDとして扱われています（Arthritis Care & Research　Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625–639）

関節リウマチ

キーポイント

・食事摂取量の評価は難しく、疾病を制御する単一の食事因子を同定することは不可能かもしれない。
・オメガ3脂肪酸はRAを予防する可能性がある。
・ビタミンDとRAとの関連は依然として不明である。
・肥満はRAの疾患活動性と転帰に影響を及ぼすかもしれない

Pearl：魚油の長期摂取はRAリスクを減らす

comment：A subsequent long- term cohort study found that sustained consumption of fish was associated with reduced risk for RA (relative risk [RR], 0.48;95% CI, 0.33 to 0.71).42 
・長期コホート研究では、魚の持続的摂取はRAのリスク低下と関連することが明らかになった（相対リスク[RR]、0.48；95％CI、0.33〜0.71）。

Pearl：アルコール摂取はRAのリスクを低下させる可能性がある

comment：Alcohol consumption may reduce the risk for RA. 
・5〜9.9g/日のアルコール使用に対する調整ハザード比（HR）は0.78（95％CI、0.61〜1.00）であり、血清陽性者ではより強い関連が観察された（HR、0.69；95％CI、0.50〜0.95）。 
・このようなRA発症リスク低減のメカニズムとして、アルコールは炎症性サイトカインの産生を抑制し、抗炎症性サイトカインIL-10の産生を上昇させる。
・エタノールのこのような抗炎症作用は、白血球の遊走の減少、NF-κBのダウンレギュレーション、炎症性サイトカインであるIL-6とTNFの産生の減少と関連していたが、抗炎症性サイトカインであるIL-10の産生は減少しなかった。

・アルコール1単位は20gに相当します。RAリスク低下効果が示唆される少量アルコールは5-10gなので、ビールなら200~250ml、日本酒なら50~100ml、ワインなら50~90ml程度です。多量飲酒がRAリスクを減らすという訳ではもちろんないので、都合よく解釈してはいけません。。

痛風

キーポイント

・食事と痛風の関連性は何世紀にもわたって認識されてきた。
・肉類、魚介類、アルコールの多量摂取は痛風のリスクを高める。
・食餌性フルクトースは血清尿酸塩を増加させる。
・低脂肪乳製品の摂取量の多さは、痛風のリスク低減と関連している。
・BMIが高いと痛風になりやすい。

・痛風は、血清尿酸塩（SU）濃度が超飽和濃度（37℃、生理的pHで約6.8mg/dL）に達すると発症し、その結果、尿酸一ナトリウム結晶が形成され、関節や軟部組織に沈着する。尿酸塩はプリン体の分解の最終産物であり、プリン体は細胞のターンオーバーの産物であるか、食事から摂取される。

Pearl：尿酸塩とフルクトースは腎臓内で共通のトランスポーター （SLC2A9）を共有している。

comment：Furthermore, urate and fructose share a common transporter within the kidney (SLC2A9). 
・コーンシロップ、砂糖入り清涼飲料水、フルーツジュースに含まれるフルクトースもまた、高尿酸血症および痛風と関連している。
・フルクトースはプリン体の分解を促進してSUを増加させる。さらに、尿酸塩とフルクトースは腎臓内で共通のトランスポーター （SLC2A9）を共有している。 最近のデータでは、フルクトースと腎尿酸トランスポーターSLC2A9との間に遺伝子環境相互作用があり、 SLC2A9の変異はフルクトース負荷に対する血清尿酸塩反応に影響を及ぼす。さらに、アロプリノールはフルクトース負荷による血清尿酸値の上昇を抑制する。
・適度なワイン以外のアルコール摂取は痛風のリスク上昇と関連しており、ビールは酒類よりもリスクが高い。

・適量ワインはいいようです。
・ではジュースでない果物は本当にそれほど尿酸を上昇させるのか？については、議論が別れるところです。なぜなら、果物には、フルクトース以外に、ビタミンC、エピカテキン、フラボノール、カリウム、食物繊維が含まれ、これらの因子は果糖と尿酸塩の効果を修飾する可能性があるためです。自然の果物は、尿酸をあげない、痛風を増やさない、という意見もあります（Rheumatology 2019;58:1133-1141）。

Pearl：断食すると尿酸値が上昇する

Reality：Prolonged periods (2 weeks to 8 months) of fasting in obese patients result in a significant increase in SU and in some cases the development of gout.
・肥満患者において長期間（2週間から8ヵ月）の絶食は、SU値を著しく上昇させ、場合によっては痛風の発症につながる。痛風の既往がある患者では、1日の絶食でSU値が0.5～2.1mg/dL上昇し、平均1.1mg/dL上昇した。
・断食中のSU増加の説明としては、尿酸産生の増加、糸球体濾過率の低下による排泄の減少、尿酸の腎尿細管輸送の変化、腎尿細管排泄におけるケトン体との競合などがある。

変形性関節症

キーポイント

・肥満は変形性膝関節症（OA）と関連している。
・肥満の直接的な生体力学的影響がOAに寄与している。
・レプチンの増加は、肥満とOAとの間にもう一つのつながりをもたらす。

Pearl：肥満は手指OAのリスクになる可能性がある

commet：although a meta-analysis reported a twofold increase in the risk of hand OA in obese individuals compared with those of normal weight. 
・肥満と膝OAの発症および進行との関連は確立されている。BMIが増加するにつれて、膝OAのリスクはほぼ指数関数的に増加する。 111肥満と股関節や手指のOAとの関連を示すエビデンスはあまり明確ではないが、あるメタアナリシスでは、肥満者では手指のOAのリスクが標準体重の人に比べて2倍上昇することが報告されている（Ann Rheum Dis 69(4):761–765, 2010. ）

リウマチ性疾患の管理における栄養

関節リウマチ

キーポイント

・オメガ3脂肪酸はtreat-to-target DMARD療法による寛解率を増加させ、NSAIDの必要量を減少させる。
・RAの治療に抗酸化物質が有効であるという証拠はない。
・断食、ベジタリアン/ビーガン、除去食は継続が難しく、どの患者が反応するかを予測するのは困難である。
・RA患者では心血管疾患のリスクが高いため、オメガ3脂肪酸の血管への有益性は重要である。
・食事内容によってはメトトレキサートと相互作用する可能性がある。

Pearl：抗炎症用量の魚油を適切なDMARDと併用すると疾患活動性低下が期待できる

comment：In general, patients with recent-onset or more established RA can be expected to achieve better disease control when anti-inflammatory doses of fish oil are co-administered with appropriately intensive combination DMARD therapy.  
・一般に、最近発症したRA患者や確立したRA患者では、抗炎症用量の魚油を適切に集中的なDMARD併用療法と併用することで、より良好な疾患コントロールが期待できる。最近発症したRA患者（12ヵ月未満）を対象とした縦断的コホート研究において、反応性を重視した集中的なDMARD併用療法に魚油またはプラセボを併用した。3年後、魚油療法を受けた患者では、魚油を摂取しなかった患者に比べて、自己申告による日常生活動作の改善、圧痛関節数の減少、赤血球沈降速度（ESR）の低下、高い寛解率（72％対31％）、およびNSAIDの使用量の減少がみられた。
・魚の食事摂取は、RA患者の疾患活動性の低下とも関連しており、魚を2回/週以上摂取する参加者は、魚を全く摂取しないか1回/月未満しか摂取しない参加者と比較して、DAS-28が低かった。 130
・魚油の抗炎症作用は、RA患者におけるNSAIDの必要量を減少させる。
・患者にとっても医師にとっても重要なことは、ほとんどの標準的なDMARDsと同様に、魚油の抗炎症効果が現れるまでには15週間もの潜伏期間があるということである。
・フィッシュオイルは、空腹時ではなく、食事と一緒に摂取するのが最も効果的である。一般的に、フィッシュオイルは、夕飯やその日の主食の直前に摂取するのが最も耐容性が高い。 魚油という用語は、魚の肝臓から調製され、脂溶性ビタミンAとDを豊富に含むタラ肝油と区別するために、魚体から調製された油を定義している。

（NSAIDと抗炎症用量のfish oilの比較）

・魚油サプリメントがRAの予防薬であることをより確実に立証するためにはランダム化比較試験が必要であるが、RAのリスクを心配する患者やその親族にとっては、有益性が期待できる安全な手段として推奨することができる。
・RA家族歴がある、特にACPA陽性RAの家族歴といった人では、fish oilサプリメント、EPA-DHAサプリメント、n3-脂肪酸サプリメントなどはお勧めしてみてもいいかも、でしょうか。

Pearl：TNF阻害剤で治療中のRA患者にビタミンDを補充すると有効である可能性がある

comment：the combination of 1,25(OH)2D3 and TNF blockade resulted in a significant additive effect with reductions in IL-6, IL-8, MMP-1, and MMP-3.166 These data suggest there may be a rationale for patients receiving TNF inhibitor therapy to receive supplemental vitamin D. 
・ビタミンDはTNF産生を誘導することから、RAにおけるTNF阻害薬治療に対する反応を変化させる可能性が示唆される。最近の研究で、1,25(OH) 2D 3は、TNF阻害ではなく、初期RA患者のTh17細胞とRA滑膜線維芽細胞の共培養においてIL-17AとIL-22の産生を抑制することが示された。
・さらに、1,25(OH) 2D 3とTNF遮断の併用は、IL-6、IL-8、MMP-1、MMP-3の減少という有意な相加効果をもたらした。 166これらのデータは、TNF阻害剤治療を受けている患者にビタミンDを補充する根拠があることを示唆している。

Pearl：コーヒー3杯はメトトレキサートの作用を阻害する可能性がある。

comment：Caffeine may therefore interfere with the effects of methotrexate.  
・カフェインはメチルキサンチンであり、アデノシン受容体アンタゴニストとして作用する。したがって、カフェインはメトトレキサートの作用を阻害する可能性がある。アジュバント関節炎のラットでは、カフェインはメトトレキサートの抗炎症作用を逆転させる。 184RA患者では、カフェインの摂取量がそれほど多くなければ、メトトレキサートの効果に影響はない。 185葉酸を含まないメトトレキサート週7.5mgを投与された患者では、カフェイン摂取量が180mg/日を超えると、120mg/日以下と比較して反応が低下した。

・コーヒー1杯（120ml）に70mgのカフェインが入っています。なので1日に2,3杯のむとメトトレキサートの作用に影響する可能性があるということでしょう。

痛風

キーポイント

・痛風における食事介入は、痛風とメタボリックシンドロームおよび心血管疾患の増加との関連に取り組むべきである。
・脱水は急性痛風の引き金となる。
・減量により血清尿酸値が低下する可能性がある。

Pearl：サクランボは尿酸値を低下させる

comment：In a small short-term study in healthy volunteers, ingestion of cherries reduced serum urate (before urate, 3.6 ± 0.2 mg/ dL vs. after urate, 3.1 ± 0.25 mg/dL; P < 0.05) and increased urinary urate excretion. 
・健康なボランティアを対象とした小規模な短期研究では、サクランボの摂取により血清尿酸値が低下し（尿酸値上昇前：3.6±0.2mg/dL、尿酸値上昇後：3.1±0.25mg/dL、 P＜0.05）、尿中尿酸排泄量が増加した。 1922012年の研究では、チェリーが痛風の再燃を予防する可能性が示唆された。
・痛風の再燃を減少させるチェリーの正確な作用機序はまだ不明であり、多因子性である可能性が高い。サクランボにはアントシアニンが多く含まれ、シクロオキシゲナーゼの阻害や一酸化窒素ラジカルの消去など、多くの抗炎症作用や抗酸化作用がある。 サクランボ果汁はまた、生体外でヒト単球によるIL-1βの産生を約60％抑制する。

変形性関節症

キーポイント

・減量はOA管理において重要である。

・メカニズム的な観点からは、n-3系脂肪酸は有益であり、長期鎮痛のためのNSAIDsの代替薬あるいは補助薬となりうる。