大脳白質病変(WMH・PVH・DSWMH)について～論文紹介～

2023年11月23日 18:32

初めまして、くろと申します臨床4年目、回復期リハビリテーション勤務の作業療法士です。

今回は、大脳白質病変について説明していきます。

大脳白質病変とは？

大脳白質病変は、加齢や生活習慣に関連する脳小血管病の変化で、脳血流や自己調節脳の低下による慢性脳虚血や血液脳関門の障害などによって生じます。
通常は無症候性で、高齢者に多く、脳室周囲、皮質下深部白質に位存在します。
大きさは、小さな点状から大きな密集病変まで、年齢とともに増加する傾向があります。
見つかったころは、加齢による正常所見と考えられていましたが、最近の研究で脳卒中の発症、再発、予後、認知機能低下、うつ病、障害、死亡率、エピソード記憶の低下の危険因子とされています。
この病変は、認知症と脳卒中のリスクが3 倍、死亡リスクが2 倍であることがメタアナリシスの結果によって確認されています。

3) Rydberg JN, et al: Contrast optimization of fluid attenuated inversion recovery (FLAIR)imaging. Magn Reson Med 34:868 877, 1995[1Vb
4) Lin J, et al. Multiple factors involved in the pathogenesis of white matter lesions.Biomed Res Int 9372050, 2017
5) Sharma R, Sekhon S, Cascella M. White Matter Lesions. 2023 Jun 4. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan ––. PMID: 32965838
49) Botz J, Lohner V, Schirmer MD. Spatial patterns of white matter hyperintensities: a systematic review. Front Aging Neurosci . 2023 May 11;15:1165324. doi : 10.3389/fnagi.2023.1165324. PMID: 37251801; PMCID: PMC10214839.

そもそも白質とは何かという点についてです。
白質は灰白質と灰白質等を繋ぐ連絡路でもあります。
脳波ネットワークで複数の部位が同時に働きますが、これを行えるのも白質が関係しています。

5) Sharma R, Sekhon S, Cascella M. White Matter Lesions. 2023 Jun 4. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan ––. PMID: 32965838

ラクナ梗塞や血管周囲腔の拡大との鑑別方法として以下のものがあります。

6) 細矢貴亮研修医必携救急で役立つ頭部CT ・MRI 南江堂東京 2006 一部改変

PVHは脳室の周囲に出現し、DSWMHは深部白質に出現します。
両者はグレードがⅣになると混合します。
GradeⅡ以上でADLに影響があるともされています。

1) 脳ドックのガイドライン2019 改訂委員会編 2019 年3 月20 日改訂・第5 版発行般社団法人日本脳ドック学会－脳卒中・認知症予防のための医学会－株式会社響文社

PVHとDSWMHは、軽度ではともに髄鞘の希薄化が生じます。
さらに軽度の場合、PVHは細胞間隙の拡大、DSWMHは血管周囲腔の拡大が生じます。
重度になると混在し、不全脱髄、軸索変形、微小梗塞、血管周囲腔拡大、慢性脳虚血を反映しています。
脳血流の低下は高血圧性の微小血管障害による灌流障害、動脈硬化が主な原因です。年齢とWML のスコアが上昇するに従い脳血流速度が低下しています。
剖検脳の検討では、損傷を表す血管内皮細胞やミクログリアの活性化、Aβ の沈着、細動脈硬化、ミエリン減少脱髄、血管周囲腔の拡大が生じます。
高血圧性の微小血管障害などにより、脳血流調節能の消失、血液脳関門の崩壊、血漿の慢性的血管漏出が、更なる白質障害を起こす。
脳室周囲WMLではミエリンの減少、血管周囲腔の拡大、脳室上衣の断裂、グリオーシス、髄質静脈の拡張や細動脈病変が高率に見られます。PVH は虚血の関与が極めて軽度である。
WML内の神経障害としては神経軸索の脱髄により神経伝達速度低下や神経興奮の断絶が起こります。進行すると軸索障害にてワーラー変性や神経変性による皮質の神経細胞の死滅が起きます。ラクナ梗塞例ではBBB 透過性亢進がWML 内で見られ、WML 陽性例ではMRI 上正常と思われる部位にも同亢進がみられています。

7) Black S, Gao F, Bilbao J: Understanding white matter disease: imaging pathological correlations in vascular cognitive impairment. Stroke 40: S48 52, 2009
8) Smith EE: Leukoaraiosis and stroke. Stroke 41: S139 143, 2010
9) O’Sullivan M, Lythgoe DJ, Pereira AC, et al: Patterns of cerebral blood flow reduction in patients with ischemic leukoaraiosis . Neurology 59: 321 326, 2002
10) Wardlaw JM, Doubal FN, Eadie E, et al: Little association between intracranial arterial stenosis and lacunar stroke. Cerebrovasc Dis 31: 12 18, 2011
11) Fernando MS, Simpson JE, Matthews F, et al: White matter lesions in an unselected cohort of the elderly: molecular pathology suggests origin from chronic hypoperfusion injury. Stroke 37: 1391 1398, 2006
12) Matsusue E, Sugihara S, Fujii S, et al: White matter changes in elderly people: MR pathologic correlations. Magn Reson Med Sci 5: 99 104, 2006
13) Gouw AA, Seewann A, van der Flier WM, et al: Heterogeneity of small vessel disease: a systematic review of MRI and histopathology correlations. J Neurol Neurosurg Psychiatr 82: 126135, 2011
14) Pantoni L: Pathophysiology of age related cerebral white matter changes. Cerebrovasc Dis 13: 7 10, 2002
15) Imaizumi T, Lankford KL, Waxman SG, et al: Transplanted olfactory ensheathing cells remyelinate and enhance axonal conduction in the demyelinated dorsal columns of the rat spinal cord. J Neurosci 18: 6176 6185, 1998
16) Taheri S, Gasparovic C, Huisa BN, Adair JC, Edmonds E, Prestopnik J, Grossetete M, Shah NJ, Wills J, Qualls C, Rosenberg GA. Blood brain barrier permeability abnormalities in vascular cognitive impairment. Stroke. 2011 Aug;42(8):2158 63. doi : 10.1161/STROKEAHA.110.611731. Epub 2011 Jun 30. PMID: 21719768; PMCID: PMC3584170.

危険因子としては、
加齢、高血圧、糖尿病、喫煙、低教育歴、腎機能、炎症反応、心筋梗塞、尿酸値の軽度上昇などがあります。
WML進行の危険因子としては、
高血圧、糖尿病、脳卒中の既往、ラクナ梗塞、2 型糖尿病患者の内臓脂肪、ホモシスチン血症、インスリン抵抗性がWML の危険因子となっています。
WMLの最大の危険因子
最大の危険因子は高血圧であり十分な降圧療法を行うべきですが、
・降圧剤がWML の進行を抑制する
・降圧療法を行ってもWML の十分な抑制は不可能との指摘もある
このように完全なコンセンサスが得られていないとも言えます。

17) Inzitari D, Pracucci G, Poggesi A, et al: Changes in white matter as determinant of global functional decline in older independent outpatients: three year follow up of LADIS ( leukoaraiosis and disability) study cohort. BMJ 339: b2477, 2009
18) Leonards CO, Ipsen N, Malzahn U, et al: White matter lesion severity in mild acute ischemic stroke patients and functional outcome after 1 year. Stroke 43: 3046 3051, 2012
19) Leys D, Englund E, Del Ser T, et al: White matter changes in stroke patients. Relationship with stroke subtype and outcome. Eur Neurol 42: 67 75, 1999
20) Schretlen DJ, Inscore AB, Vannorsdall TD, Kraut M, Pearlson GD, Gordon B, Jinnah HA. Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults. Neurology. 2007 Oct 2;69(14):1418 23. doi : 10.1212/01.wnl.0000277468.10236.f1. PMID: 17909154.
21) Gouw AA, van der Flier WM, Fazekas F, et al: Progression of white matter hyperintensities and incidence of new lacunes over a 3 year period: the Leukoaraiosis and Disability study. Stroke 39: 1414 1420, 2008
22) Anan F, Masaki T, Eto T, Iwao T, Shimomura T, Umeno Y, Eshima N, Saikawa T, Yoshimatsu H. Visceral fat accumulation is a significant risk factor for white matter lesions in Japanese type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest. 2009 May;39(5):368 74. doi : 10.1111/j.1365 2362.2009.02103.x. PMID: 19320939.
23) Shimomura T, Anan F, Umeno Y, et al: Hyperhomocysteinaemia is a significant risk factor for white matter lesions in Japanese type 2 diabetic patients. Eur J Neurol 15: 289 294, 2008
24) 日本脳卒中学会，脳卒中ガイドライン委員会：大脳白質病変：脳卒中治療ガイドライン20152015．東京，協和企画，20152015，pp 215 218
25) 日本脳ドック学会（脳ドックの新ガイドライン作成委員会編）55，発見される代表的な異常とその対策11）無症候性脳病変脳ドックのガイドライン2014 改訂第4 版，札幌，響文社，20142014，pp 55 63
26) Dufouil C, Chalmers J, Coskun O, et al: Effects of blood pressure lowering on cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke: the PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) Magnetic Resonance Imaging Substudy . Circulation 112: 1644 1650, 2005
27) Vuorinen M, Solomon A, Rovio S, et al: Changes in vascular risk factors from midlife to late life and white matter lesions: a 20 year follow up study. Dement Geriatr Cogn Disord 31: 119125, 2011

脳卒中一次予防として、
大脳白質病変は発症の危険因子です。
脳卒中二次予防として、
大脳白質病変が広範にみられる場合は再発しやすいです。
進行していると脳卒中の予後を悪化させます。

18) Leonards CO, Ipsen N, Malzahn U, et al: White matter lesion severity in mild acute ischemic stroke patients and functional outcome after 1 year. Stroke 43: 3046 3051, 2012
19) Leys D, Englund E, Del Ser T, et al: White matter changes in stroke patients. Relationship with stroke subtype and outcome. Eur Neurol 42: 67 75, 1999
28) Kuller LH, Longstreth WT, Arnold AM, et al: White matter hyperintensity on cranial magnetic resonance imaging: a predictor of stroke. Stroke 35: 1821 1825, 2004
29) Bokura H, Kobayashi S, Yamaguchi S, et al: Silent brain infarction and subcortical white matter lesions increase the risk of stroke and mortality: a prospective cohort study. J Stroke Cerebrovasc Dis 15: 57 63, 2006
30) Hénon H, Vroylandt P, Durieu I, et al: Leukoaraiosis more than dementia is a predictor of stroke recurrence. Stroke 34: 29352940, 2003
31) Imaizumi T, Inamura S, Nomura T: The severities of white matter lesions possibly influence the recurrences of several stroke types. J Stroke Cerebrovasc Dis 23: 1897 1902, 2014
32) Arsava EM, Rahman R, Rosand J, et al: Severity of leukoaraiosis correlates with clinical outcome after ischemic stroke. Neurology 72: 1403 1410, 2009
33) Moody DM, Thore CR, Anstrom JA, et al: Quantification of afferent vessels shows reduced brain vascular density in subjects with leukoaraiosis . Radiology 233: 883 890, 2004
34) Heistad DD, Mayhan WG, Coyle P, et al: Impaired dilatation of cerebral arterioles in chronic hypertension. Blood Vessels 27: 258 262, 1990

大脳白質病変はラクナ梗塞、脳出血と合併しやすく、脳血管性認知症にも関与しています。
さらに認知症の危険因子になっており、アパシーやエピソード記憶、遂行機能にも影響しています。
大脳白質病変のDSWMH、PVHは障害される内容が異なっています。
・DSWMH：神経精神機能の低下
・PVH：歩行速度の低下

認知機能やADL、IADLとの関連では、以下の表があります。

44) 小原聡将, 長谷川浩, 輪千督高, 田中政道, 佐藤道子, 小林義雄, 小柴ひとみ, 永井久美子, 山田如子, 松井敏史, 神﨑恒一, 大脳白質病変を伴う軽度認知機能障害患者の高齢者総合機能評価における特徴, 日本老年医学会雑誌, 2015, 52 巻, 4 号, p. 399 410, 公開日 2015/12/24, Print ISSN 0300 9173, https://doi.org/10.3143/geriatrics.52.399, https://www.jstage.jst.go.jp/article/geriatrics/52/4/52_399/_article/ char/ja,

大脳白質病変は転倒リスクやうつ傾向、BPSDなどが増加させます。

脳梗塞患者についてPVH が歩行自立の阻害因子になります。
SCPやTCTで大脳白質病変を合併した群では、広範な脳損傷と部分的な脳損傷に合併した場合、同程度に障害されています。
40歳で5.7% 、50 歳で21.121.1％、60 歳で45% 、70 歳以上で74% 出現するとの報告があり、高血圧以外の危険因子として、加齢、脂質異常、糖尿病、喫煙、メタボリックシンドロームが挙げられます。
PVH とうつ病に有意な関連性が示唆されています。
また、PVH が機能低下の加速と関連し、脳自体の神経血管炎症がWMH の病因に関与しています。
・白質の高信号負荷がNPS精神神経症状に関与しています。

47) 末本博康, 白崎温久, 当院脳ドック受診者における大脳白質病変の危険因子および経年変化の検討, 人間ドック Ningen Dock), 2015, 30 巻, 4 号, p. 705 713, 公開日 2016/03/29, Online ISSN 2186 5027, Print ISSN 1880 1021, https://doi.org/10.11320/ningendock.30.705, https://www.jstage.jst.go.jp/article/ningendock/30/4/30_705/_article/ char/ja,
48) Zhang F, Ping Y, Jin X, Hou X, Song J. White matter hyperintensities and post stroke depression: A systematic review and meta analysis. J Affect Disord . 2023 Jan 1;320:370 380. doi : 10.1016/j.jad.2022.09.166. Epub 2022 Oct 6. PMID: 36209775.
50) Dhamoon MS, Cheung YK, Bagci A, Alperin N, Sacco RL, Elkind MSV, Wright CB. Periventricular White Matter Hyperintensities and Functional Decline. J Am Geriatr Soc. 2018 Jan;66(1):113 119. doi : 10.1111/jgs.15149. Epub 2017 Nov 20. PMID: 29155435; PMCID: PMC5777880.
51) Solé Guardia G, Custers E, de Lange A, Clijncke E, Geenen B, Gutierrez J, Küsters B, Claassen JAHR, de Leeuw FE, Wiesmann M, Kiliaan AJ. Association between hypertension and neurovascular inflammation in both normal appearing white matter and white matter hyperintensities. Acta Neuropathol Commun . 2023 Jan 4;11(1):2. doi : 10.1186/s40478 022 01497 3. PMID: 36600303; PMCID: PMC9811756.
62) Hernadi G, Perlaki G, Kovacs M, Pinter D, Orsi G, Janszky J, Kovacs N. White matter hyperintensities associated with impulse control disorders in Parkinson's Disease. Sci Rep. 2023 Jun 30;13(1):10594. doi : 10.1038/s41598 023 37054 8. PMID: 37391475; PMCID: PMC10313834.

大脳白質病変は睡眠とも関連し、7.7時間の睡眠が一番低く、これより少ないor多い睡眠時間と、日中の過度の眠気・いびきはWMHの影響を増加させます。

52) Ning J, Zhang W, Chen SF, Li HQ, Wang RZ, Feng J, Cheng W, Dong Q, Yu JT. Association of sleep behaviors with white matter hyperintensities and microstructural injury: a cross sectional and longitudinal analysis of 26 354 participants. Sleep. 2023 May 10;46(5):zsad020. doi : 10.1093/sleep/zsad020. PMID: 36728016.

WMHは過活動膀胱、切迫性尿失禁と関連しています。
双極性障害では2.8倍、4.5倍のPVHがあり、自殺行動に繋がる可能性を高めています。
また、元アメリカンフットボール選手は、アメリカンフットボールを行っていない対象者と比べてWMHが高いことが示されており、頭部への衝撃なども影響する可能性が考えられます。