「神経変性疾患」という包括的な用語は、特定の神経回路におけるニューロンの進行性の病理学的損失を指します。例としては、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、アルツハイマー病 (AD) およびパーキンソン病 (PD) があります。AD と PD は、それぞれ認知症と神経変性運動疾患の最も一般的な原因です。世界的な有病率は、2019 年に約 3,000 ～ 4,000 万人が AD に罹患しており 、約 610 万人 (2016 年)  が PD に罹患していると推定されています。これらの有病率は今後数十年間で大幅に増加すると予測されています 。PD と AD の両方の症例の大部分は散発的であり、年齢が疾患発症の最も重要な危険因子です 。
現在、AD または PD の疾患経過を変更する治療戦略は存在せず、特に AD の場合、対症療法は限られています。しかし、特に身体活動や運動を含むライフスタイル要因は、これらの神経変性疾患の発症リスクを調節する主要な要因です。運動とは、体力の向上または維持を目的として実行される、計画され、構造化された、反復的な身体活動として定義されます 。一般的な身体活動と運動の両方の重要な側面は、ミトコンドリア機能の強化に関連する骨格筋の活性化とトレーニングです。定期的な持久運動は心肺機能と骨格筋機能を改善し、全死因死亡率の低下などの健康効果が十分に実証されています 。さらに、ミトコンドリアの健康にも重要な影響を与えます 。
運動の神経保護効果に寄与する骨格筋と脳の間のシグナル伝達に関する証拠のレビューです。AD および PD における運動の有益な効果について、ミトコンドリアによって媒介される筋脳クロストークに焦点を当てています。ミトコンドリア機能不全や酸化ストレス 、タンパク質凝集 、炎症 、脳の局所的脆弱性 など、多くの神経変性疾患における発症メカニズムの収束は、関連する影響の関連性も浮き彫りにしています。他の神経変性疾患における筋脳クロストークの解析行われています。

神経変性疾患におけるミトコンドリア機能不全

さまざまな神経変性疾患に関連する病理と症状は非常に多様であるにもかかわらず、いくつかの興味深い共通点が存在します。たとえば、ミトコンドリアの機能不全（ミトコンドリアの代謝、呼吸、動態、酸化還元調節、イオン恒常性、細胞死調節の欠損が含まれる場合がある）は、ほとんどの神経変性疾患の病因の中核となっている。ミトコンドリア異常は、例えば、PD の黒質、AD  およびハンチントン病  患者の皮質で初期に報告されている。
ミトコンドリアの機能不全が神経変性疾患の原因なのか結果なのかは不明ですが、疾患進行の決定要因であることは確かです。ミトコンドリアは、細胞内での多数の機能に基づいて、さまざまな方法で細胞運命に影響を与えます。神経変性によって損なわれると考えられているミトコンドリアの主な機能は様々である。

骨格筋運動によるミトコンドリア機能の改善

定期的な運動の顕著な健康効果は十分に確立されており、全原因による罹患率と死亡率の減少が含まれます 。定期的な運動は、加齢に伴う心肺機能の低下を遅らせます 。運動の一般的な老化防止効果は、最近 Radak らによって検討されました。
ミトコンドリアに関しては、運動の利点は骨格筋で最もよく理解されています。筋肉のミトコンドリアは骨格筋の量と機能を調節しますが、運動によっても調節されます。運動はミトコンドリアの可塑性を誘導し、ミトコンドリアの生合成と呼吸を改善します。また、抗酸化能力と酸素に対するミトコンドリアの親和性を高め、脂肪酸の酸化、有酸素運動能力、健康、健康的な老化を改善します。これらのメカニズムは、ミトコンドリアの完全性と品質管理に加え、ミトコンドリアの形態を適切に変化させ、数を増やし、細胞全体への移動性と分布を強化するミトコンドリアの能力に大きく依存します。
ホルメシス適応は、運動誘発性のミトコンドリアの利点の重要なメディエーターであると考えられています 。「ホルミシス」とは、刺激（ここでは運動）に対する二相性の反応で、低レベルでは防御適応をもたらしますが、高用量では有害となる可能性があります。ミトコンドリアの適応に関する場合、それは「ミトホルミシス」と呼ばれます。運動後のホルミシスは、健康な脳の老化を促進することが示唆されています 。しかし、ホルミシス効果の性質によれば、高すぎる運動量はミトコンドリアに有害であることが示されている。
筋肉のミトコンドリアATP産生は、18歳から89歳までの健康な男女146人の集団において、年齢が10歳上がるごとに約8％減少することが示されている。このミトコンドリア機能の低下は主に身体的不活動に起因しており、定期的な運動が加齢に伴うミトコンドリア機能の低下を少なくとも部分的に防ぐ可能性があることを示唆している。急激な運動は ROSの形成を誘導し、高強度の試合では酸化損傷がより頻繁に発生します が、定期的な中程度の運動は筋肉組織の抗酸化防御を強化することで酸化ストレスを軽減します。したがって、老化に関連した抗酸化能力の欠乏は、生涯にわたる定期的な運動によって軽減できる可能性がある 。運動に応じたミトコンドリアの適応の影響の中で最も徹底的に研究されているものの 1 つは、ミトコンドリアの生合成です。高強度の運動を 1 回行うだけで、ミトコンドリアの生合成とエネルギー生成に関与するタンパク質を上方制御し 、酸化的リン酸化関連タンパク質の翻訳を誘導し 、骨格筋における ATP 生成を改善する  のに十分です。ミトコンドリアタンパク質合成の増加とミトコンドリア融合の誘導と組み合わせることで、ミトコンドリアの生合成と効率の増加につながります。より高い運動量 、1 日あたり複数回の運動セッション、および強度の上昇  は、ミトコンドリアタンパク質合成およびミトコンドリア融合の刺激の増加と関連しており、ミトコンドリアの構造的および機能的特徴が改善されます。機構的には、運動誘発性の AMPK  および PGC-1α  の上方制御は、ミトコンドリア生合成効果を媒介すると考えられています。
PGC-1αはさらに、身体活動の抗炎症効果にも寄与します。運動はミトコンドリア融合を促進し、分裂の悪化を抑制することができます 。ミトコンドリア融合は呼吸効率を高めると考えられている が、顕著なミトコンドリア分裂は老化や加齢関連疾患に関連している 。

急性および慢性の運動によるマイトファジーの刺激は動物実験で実証されており 、この効果は人間でも起こると考えられていますが、一時的な慢性的な運動ではなく生涯にわたる運動の結果として最も強力である可能性があります 。要約すると、定期的な運動には骨格筋のミトコンドリア構造と機能の両方を改善する能力があります。

運動が脳に及ぼす影響: ミトコンドリアと酸化ストレスに焦点を当てる

脳は定期的な運動に反応することがよく知られています。顕著な構造変化は、最近、運動レベルに応じた脳容積の違いの実証によって確認されている。関連する有酸素運動能力は、老化過程における脳組織損失の減少 および認知的利益 とさらに相関しています。したがって、運動は、 AD  や PD などの神経変性疾患に対する重要な保護因子として浮上しています。
エネルギー欠乏、酸化ストレス、細胞死シグナル伝達の調節不全に対する脳の脆弱性は、年齢が上がるにつれてさらに顕著になり、ミトコンドリアの機能不全、酸化的損傷、分子廃棄物の処理障害の発生が増加する。したがって、当然のことながら、年齢は散発性神経変性疾患の発症の中心的な危険因子です 。高齢になると減弱する可能性があるが 、運動に対するミトコンドリアの適応の有益な効果は生涯を通して起こる 。
神経変性疾患に関する身体活動と運動の明らかな利点は、心臓血管の危険因子の減少である。しかし、脳は、直接的な筋肉と脳のクロストークを示唆する形で、運動や筋機能の改善からも恩恵を受ける可能性があり、我々はミトコンドリアがこのクロストークの中心であると仮説を立てています。
運動に反応したミトコンドリアの可塑性は骨格筋で最もよく知られていますが、脳を含む他の組織でも報告されています 。骨格筋における効果と同様に、運動によるミトコンドリア電子伝達系 、生合成 、および抗酸化能力 の増強がマウスの脳でも報告されています。運動誘発性の一時的な ROS レベルの増加は、骨格筋と同様に脳においても酸化還元制御に影響を与える可能性があり 、脳内での適応反応も誘導し、内因性の抗酸化能力を強化します。これらの適応は、1回の運動後にすでに観察されており、定期的な運動によって細胞の抗酸化能力と修復能力が増加し、酸化ストレスに対する耐性の増加を誘導することによって強化されます。例えば、慢性的（毎日、15週間）の適度なトレッドミル運動は、成体雌ラットの海馬におけるROSレベルとタンパク質カルボニルを減少させ、スーパーオキシドジスムターゼ1とグルタチオンペルオキシダーゼを増加させた。定期的な運動は、抗酸化ストレス防御と関連する有益なミトコンドリアの適応の上方制御によって、また間接的には ROS を介した脳由来神経栄養因子 (BDNF) などの神経保護因子の制御によって、神経変性疾患から身を守る可能性が高い 。
遠心性および求心性ニューロンシグナル伝達を介した脳と筋肉のコミュニケーションについては理解されていますが、筋肉と脳の間の体液性運動シグナル伝達についてはまだほとんど理解されていません。

筋肉はどのようにして脳と通信するのか?

運動は筋肉の適応を誘発し、遠隔組織に影響を与えます。このコミュニケーションのメカニズムの基礎はまだ完全には理解されていませんが、主に運動誘発性ミオカイン  による骨格筋の内分泌シグナル伝達に関与していると考えられています。これらの分子の多くは、2015 年になって初めて骨格筋から放出されることが報告されているため、今日では傍分泌運動信号の主要なメッセンジャーであると考えられている細胞外小胞を介して全身 (血液またはリンパ中) を移動します。ミオカインとは別に、それらはタンパク質やマイクロRNAなどの他のさまざまな生物活性分子を輸送します。

運動による全身パラメータの変化

運動はおそらく、体温、低酸素、血圧、pHなどの圧受容体や化学受容体によって感知される全身パラメータへの影響を介して、遠隔組織の代謝およびミトコンドリアの「再プログラミング」にも寄与していると考えられる。脳血流（CBF）の調節は、このような再プログラミングに関与している可能性があります。CBFは運動中に増加します。これは脳の酸素供給を維持するために必要です。脳は骨格筋よりも酸素供給の低下に対してはるかに脆弱であり、不適切な酸素供給は脳の機能を損ない、長期的な損傷のリスクを高めます。血液脳関門 (BBB) を通過する透過性が高度に調節され、神経細胞の活性化に伴う酸素要求量の変化と、脳の微小血管系の特定の脆弱性のため、CBF を厳密に制御することが重要である。運動に応じて脳からの有害物質の一般的な除去メカニズムが強化されることも、損傷したミトコンドリアの減少に寄与する可能性があります。これは、運動による睡眠中のグリンパ系の活動の増加に続いて、CBFが強化されたことに起因する可能性があります。グリンファティック系は、脳脊髄液を介して間質腔を通って末梢循環への老廃物の除去を可能にします 。
CBFが年齢とともに低下するかどうかは議論されているが、臨床コホートにおける慢性的なCBFの低下は認知機能の低下と関連しており、運動がこの脆弱性から身を守るのではないかと推測されている。
これらの運動によって誘発される脳への信号の潜在的な神経保護効果は、海馬に関連する認知機能の改善 や、空腹と満腹のホルモン制御に関与する視床下部ニューロンの回復力の改善など、脳機能の増加または維持に寄与します。高脂肪食による有害な影響も報告されている。運動に応じたミトコンドリアの再プログラミング、老廃物除去の改善、栄養素と酸素の供給の強化は、脳に対する運動効果の潜在的なメカニズムとしてミトコンドリアの機能を高める可能性があります。

マイオカネス

運動は、骨格筋組織に直接的に顕著な影響を及ぼしますが、心血管系、肺系、代謝系、神経内分泌系などの遠位組織にも顕著な影響を及ぼします。これらの適応は、一酸化窒素 (NO)、ATP、ROS 、または「筋線維によって産生、発現、放出されるサイトカインまたはその他のペプチド」として定義されるミオカインなどのさまざまなパラクリン因子を介して筋肉組織から開始されます 。「エクセルカイン」という用語は、運動に応じて骨格筋や他の器官から放出されるペプチドと核酸をより広義に定義することが提案されている。
収縮する筋細胞からのこれらの物質の放出または収縮する筋細胞への取り込みにより、骨格筋と脳の間のクロストークを含む組織相互作用が可能になります。収縮する筋線維は、他の臓器や組織との骨格筋のクロストークに重要な役割を果たすミオカインを生成および放出します 。それらの放出による機能的影響は、運動量、強度、頻度などの要因によって決まります。数多くの運動誘発性ミオカインが同定されており、その中にはイリシン、カテプシン B、線維芽細胞成長因子 21 (FGF-21)、BDNF などがあり 、これらの分子はまとめて「ミオキノメ」と呼ばれている 。それらはすべて全身的な運動シグナル伝達に関与しており、そのうちのいくつかは、たとえば成人の神経新生や認知機能を調節することによって中枢神経系の影響と特に関連しています。これは、これらのミオカインが定期的な運動に応じて脳の利益を少なくとも部分的に仲介していることを示唆しています。このような利点には、海馬の可塑性や記憶力など、明確に定義された結果が含まれますが 、脳に対するミオカイン関連の効果のメカニズムの理解はまだ不十分です 。

サイトカイン

定期的な運動と高い心肺機能は、全身炎症マーカーの減少と関連している 。メカニズム的には、この効果は運動によるサイトカインの放出によって誘発される可能性があります。これらのサイトカインの中には、例えば脳内でアストログリアの活性化や神経炎症を調節する強力な抗炎症性シグナル伝達分子であるインターロイキン-10 (IL-10) があります。マクロファージでは、IL-10はミトコンドリアアルギナーゼ-2を介してミトコンドリアの動態と呼吸を直接調節することが示されている。したがって、IL-10 の神経保護効果は、ミトコンドリアの代謝再プログラミングによって部分的に媒介されている可能性があります。
脳および脳ミトコンドリアに顕著な影響を与える別の運動誘発性サイトカイン (および古典的ミオカイン) は、インターロイキン-6 (IL-6) です。IL-6はアストロサイトのミトコンドリア生合成を調節することが示されているが、その作用機序は複雑であり、炎症誘発性と抗炎症性の両方の結果をもたらす可能性がある。
興味深いことに、IL-6 と IL-10の両方における多型は、 AD を発症するリスクの増加と関連付けられています。ヒトIL-10の遺伝的導入は、PDのラットモデルにおいて神経炎症を軽減することにより神経を保護することが示されているが、PDのマウスモデルではIL-6欠損は神経変性の増加と関連していた。
有益な運動効果は、炎症誘発性シグナルへの適応によって部分的に媒介される可能性があります。運動刺激の質と強度は、筋肉損傷に起因する炎症反応を決定し、例えば偏心運動は特に高度な全身性炎症を引き起こす。筋肉損傷後の最初の炎症促進期の後には、炎症を軽減する適応プロセスが続きます 。ウルトラマラソンランナーに関する研究で示唆されているように、高強度の運動とそれに伴う骨格筋の顕著なミトコンドリア損傷とその結果として生じる炎症が脳に影響を与えるかどうか、またこれが神経変性疾患の病因にどのような影響を与えるかについては、まだ解明されていない。しかし、ラットでの研究からの実験的証拠は、認知機能に対するオーバートレーニングの悪影響を示している。

代謝物-乳酸

運動は脳の代謝に主にプラスの効果をもたらしますが、老化は神経変性の進行に関与する可能性のある代謝障害と関連しています 。いくつかの代謝産物は細胞の運動反応に関与しており、一部の筋肉由来の代謝産物は物理的に脳に到達するか、脳に間接的な影響を与える可能性があります。ここでは乳酸に焦点を当てますが、他の代謝産物も筋脳コミュニケーションに確実に関与しています。
脳内の乳酸レベルは、主にニューロンへのエネルギー代謝の基質として乳酸を提供するアストロサイトによって調節されている。逆に、脳内皮を通過する乳酸の輸送は内皮細胞に強く依存している。激しい運動に反応して、骨格筋から乳酸が放出され、血中の乳酸濃度が上昇します。これは脳の代謝に影響を与え、脳実質における乳酸の取り込みと酸化、また一次運動野の興奮性の増加と相関している。したがって、運動誘発性の全身性乳酸値の増加は、脳血管新生について実証され、運動誘発性神経新生について仮説が立てられているように、運動による脳への影響に関与している可能性がある。脳に対する乳酸媒介の運動の有益な効果の分子機構は、やはり少なくとも部分的にBDNFシグナル伝達に依存している可能性がある。これは神経新生に対する潜在的な効果と一致しており、神経変性疾患に関連している。成人の神経新生は、たとえば AD や PD において損なわれます。乳酸はまた、脳血管内皮増殖因子 (VEGF)およびシナプス可塑性遺伝子 cfos、Arc、および Zif を介して神経血管新生の上方制御も誘導します。
さらに、クエン酸回路の代謝産物であるコハク酸塩は、運動に応じて骨格筋間質および体循環に放出されてパラクリン効果を発揮することが最近示されている。このコハク酸塩が脳に到達するかどうか、そして脳がこれによってどのように利益を得られるのかは未解決の疑問です。報告されている脳内の細胞外コハク酸塩の抗炎症効果 は、ニューロンがこの代謝産物のより高い利用可能性から潜在的に恩恵を受ける可能性があることを示しています。

運動によって脳のミトコンドリアを増強する戦略

脳のミトコンドリアに対する運動誘発効果のメカニズムの詳細については多くの未解決の疑問が残っていますが、神経変性を予防する運動の可能性は計り知れません。定期的な運動は、脳の認知機能 やホルモン活動などの脳機能を改善します。運動の直接的な結果である心肺機能の向上は、例えばCBFの破壊に対する回復力を高めることによって神経変性の危険因子から保護することが示されている。心肺機能の高さは、高齢者の認知機能障害の軽減にも関連している 。運動を医学として臨床応用する場合の課題は、患者またはリスクのある集団の能力と目的の両方に応じて、適切な運動療法を選択することです。この目的のためのトレーニング計画は、健康増進効果を最大化し（適切な運動パラメータの選択）、かつ既存の疾患や運動負荷などから生じるリスクを排除するために、スポーツ科学の専門家の支援を得て設計されるべきである それは個人にとっては高すぎる。
WHO のガイドライン「健康のための身体活動に関する世界的推奨事項」と米国スポーツ医学会 (ACSM) の推奨事項はいずれも、中程度の強度 (持久力) を週に少なくとも 150 分、または激しい運動 (例: 激しい運動) を 75 分行うことを提案しています。インターバル運動、または高齢者の健康上の利点のための同等の組み合わせなど。筋力を維持し、転倒を防ぐために、週に 3 日以上、筋力とバランスの訓練を行うことが推奨されます。
さまざまな運動様式と「用量」は、ミトコンドリアレベル を含め、明確な利点をもたらします。運動療法の主な結果は、運動の種類、強度、頻度/期間によって決まります。たとえば、持久力トレーニング (酸化能力と疲労耐性に対する主な効果) には、ミトコンドリア生合成と心肺機能を向上させる特別な可能性があります。
トレーニング済みおよびトレーニングを受けていない 健康な個人、および状態の悪化した肺がん患者 にとって、時間効率の良いインターバル トレーニングは、中強度の継続トレーニング (MICT) と同等またはそれよりも優れている可能性があります。インターバル トレーニング プログラムは一般に、高強度インターバル トレーニング (HIIT; 最大能力に近い強度) とスプリント インターバル トレーニング (SIT; 「最大値を超える」強度) に分類されます。MICT、HIIT、および SIT はすべて、有酸素能力とミトコンドリア量を改善します。骨格筋。SIT は、より短い期間にもかかわらず、ミトコンドリア生合成を誘導し、MICT と同様に有酸素能力を向上させることができますが、HIIT は MICT よりも効率的に有酸素能力を向上させることができます。重要なのは、最適な運動パラメーターを選択するには、ベースラインの個人特性を考慮する必要があり、高強度の代替運動は特定の高齢者集団や患者グループには適していない可能性があることです。
レジスタンス トレーニング (筋力と筋線維断面積の増加) を適用すると、選択した筋肉の機能を高めることができます。興味深いことに、トレーニング方法もミトコンドリア機能に差次的に影響を及ぼしますが、この現象は特に骨格筋以外の組織では十分に理解されていません。ミトコンドリア生合成の亢進は、最も初期に観察され、持久運動の効果の中で最も研究されている効果の1つである。筋肉のミトコンドリアに対するレジスタンス運動の効果はあまり調査されていないが、より小さな生合成効果と関連しており、代わりにミトコンドリア呼吸のより大きな改善と関連している可能性がある。神経変性疾患に有益である可能性があるレジスタンス運動の効果はまだ完全には理解されていない。抵抗と持久力運動の組み合わせは、少なくとも筋肉のミトコンドリア呼吸を促進するのに特に効果的であることが示されている。
まとめると、さまざまな種類のエクササイズを実行すると、骨格筋のミトコンドリアに特定の効果が生じ、パフォーマンスに差が生じます。これは神経疾患の治療として身体運動を利用する上で重要な特徴ですが、特定の運動パラメータが脳および脳ミトコンドリアに及ぼす影響はまだ十分に理解されていません。この分野はますます複雑になっており、さまざまな運動様式の有益な効果に対するさまざまな脳細胞タイプ（ニューロン、グリア細胞、内皮細胞など）のミトコンドリアの寄与については、さらに詳しく調査する必要があります。
筋力トレーニングとの組み合わせによる有酸素運動効果の減少の可能性は、適切なトレーニング負荷と構造、および十分な再生時間を備えた、適切に設計された運動プログラムの重要性をさらに強調しています。個別に効果的なトレーニング プログラムを選択することは、運動効果を得る鍵であり、臨床研究でも考慮することが重要です。
元アスリートにとって、チームスポーツとコンタクトスポーツは持久力運動と同様の全体的な死亡率に効果があることが示されているが、例えばコンタクトスポーツや、より議論されている チームによる外傷性脳損傷のリスク、サッカーなどのスポーツは、後年に神経変性疾患のリスクを高めます。対照的に、例えば非接触スポーツとして行われるボクシングは、例えばPDに対する介入として研究されている。

結論

定期的な運動は、骨格筋だけでなく、脳などの遠隔組織のミトコンドリアにも利益をもたらします。損なわれたミトコンドリアは、おそらく PD や AD を含む多くの神経変性疾患の発症に重要な役割を果たしています。したがって、理論的には、運動は優れた予防戦略である可能性があります。この仮定は、PD および AD について最近検討されたように、多くの研究によって確認されています。定期的な持久力運動は、ミトコンドリア生合成と有酸素能力を向上させる最も効率的な戦略であると思われますが、レジスタンス運動と組み合わせると、エネルギー代謝の成果を最大化する相乗効果が得られる可能性があります。運動中の筋肉からのミオカインを含む多数のシグナル伝達分子の放出は、顕著な神経保護効果と関連しています。これらの因子の解放は、運動の様式、強度、頻度、および持続時間によって異なります。したがって、さまざまな様式の定期的な運動をうまく組み合わせて行うことが、脳内のさまざまなミトコンドリア機能を強化するのに最適であることが期待されます。さまざまな運動方法の組み合わせ（持久力トレーニングと筋力トレーニングの組み合わせ、バランスを改善するための運動など）も、生活の質の低下の主な要因である筋肉量と身体能力の低下を遅らせるのに最も役立つ可能性があります。
重要なのは、急性の集中運動には、怪我、酸化ストレス、免疫機能の急激な低下などのリスクも伴うことです。これらのリスクは年齢が上がるにつれて増加するため、特に新しいトレーニングルーチンを開始する場合には考慮する必要があります。逆に、定期的な適度な運動は、抗酸化能力と免疫能力の両方を著しく改善する可能性があります。
定期的な運動が脳のミトコンドリアに及ぼす利点はよく知られているが、収縮する骨格筋におけるミトコンドリアの適応から脳への伝達経路はまだよくわかっていない。ここでは、さまざまなシグナル伝達分子や潜在的な直接ミトコンドリア伝達など、筋脳軸のいくつかの潜在的な構成要素をまとめました。筋肉から脳までの概説された経路の寄与と、潜在的に異なる役割を明らかにするには、今後の研究が必要である。これは、神経変性疾患の予防策として脳ミトコンドリアを強化するために筋脳軸を調節する効率的な薬理学的手段を確立するのに役立つでしょう。