ハイライト

最近は、幹細胞培養上清液を中枢神経系の治療と称して美容分野以外でも投与されるようになっている。幹細胞上清液には大きな期待が寄せられているが未だ医療として確立されていない技術である。幹細胞上清液にはエキソソームがキーファクターとして含まれている。
細胞外小胞に関する研究は近年増加しています。細胞恒常性、生物レベルでの細胞間および組織間のコミュニケーションにおけるそれらの役割の多次元的性質、およびホロバイオーム（種内/種間の相互作用）に対するそれらの作用は、多くの研究者の関心を集めています。エキソソームは、標的タンパク質および DNA/RNA 負荷の運搬体であるため、最も研究されている種類の細胞外小胞の 1 つです。それらの多機能カーゴは、標的細胞内の膨大な数の生物学的経路を調節することが示されています。ただし、これらの相互作用を制御するメカニズムはまだ完全には解明されていません。内分泌学は、定義上、恒常性、細胞間および組織間のコミュニケーション機構に焦点を当てています。したがって、エクソソームもこの研究テーマに含める必要があります。エクソソームはこれまで、肥満、2 型糖尿病、生殖器系の障害、がんなどの多くの内分泌疾患と関連していると考えられてきました。さらに、それらの生合成、組成、機能は、生命のまったく異なる領域であるウイルスと関連しています。恒常性、ストレス、およびいくつかの病理学的状態におけるエキソソームの深い役割は、その選択的および細胞特異的な組成/機能と併せて、全身性ストレスおよび特定の病理学的状態の有望な循環臨床バイオマーカーとして、また治療の生体適合性媒体としてのエクソソームの使用を暗示しています。

血管新生は、既存の血管構造から新しい血管が生じるプロセスです 。
微小循環は、酸素と栄養素の供給を調節し、細胞代謝産物を除去することにより、組織の恒常性にとって不可欠です。エキソソームはいくつかの生体分子を標的細胞に運び、その表現型を変えることができるため、それらが血管新生促進または抗血管形成シグナル伝達分子のキャリアとなり得ることは驚くべきことではありません。間葉幹細胞由来のエキソソーム (MSC 由来エキソソーム) は、レシピエント細胞の ACT および ERK 経路を活性化し、血管内皮増殖因子 (VEGF) を促進するシグナル伝達分子である miR-21 など、血管新生効果のあるマイクロ RNA を保持している可能性があります。
一方、ヒト敗血症患者由来の血小板由来エキソソームには、内皮細胞のアポトーシスや機能不全に関連する NADPH オキシダーゼの p22phox サブユニットと gp91phox サブユニットが含まれており、抗血管新生効果が示されています 。
血管新生におけるエキソソームの役割を悪用する病理学的状態は癌です。
がん細胞は、栄養素、酸素、成長因子の継続的な供給を必要としています。血管新生は、癌細胞に生存のための上記の要件を供給できる新しい血管を提供します。これらの血管は腫瘍の増殖と転移形成を促進する可能性があります。腫瘍細胞由来のエクソソームは血管新生を促進すると思われるため、エクソソームはそのような機構のメディエーターであると考えられます 。

免疫

樹状細胞 (DC) などの抗原提示細胞 (APC) によって分泌されるエキソソームは、抗原提示に関与する分子 (MHC クラス I および II 分子、CD86 などの T 細胞刺激に関与する分子など) を保持しています  。特に、DC およびその他の専門的な APC によって内部移行された抗原は、ペプチドに処理され、MHC クラス I (ペプチド結合 MHC I/pMHCI) または MHC クラス II (ペプチド結合 MHCII/pMHCII) 分子に組み込まれ、後に輸送される可能性があります。抗原提示細胞由来のエキソソーム上に見られる MHC クラス II 分子は、CD4 + T 細胞を刺激することができます 。具体的には、DC 由来エクソソームの場合、前述のエキソソームの表面にある抗原特異的 pMHCII が CD4 + T 細胞上の T 細胞抗原受容体を活性化し、直接または間接的に CD4 + T 細胞の増殖を刺激します。追加の DC の数。追加の DC の必要性は、エキソソーム膜で発現される共刺激分子の量に依存します 。CD4 + T 細胞は適応免疫において重要な役割を果たしており、特定のサイトカインの分泌を通じて免疫応答を媒介します 。APC 由来のエキソソーム上に見られる MHC クラス I 分子は、CD8 + T 細胞を活性化する可能性があります 。実際、DC由来のエキソソームは機能的なpMHCI分子を特徴としており、単独で、または同種異系MHCクラスI分子を発現するDCとインキュベートした場合にCD8 + T細胞クローンを活性化できることが示されています。ナイーブ CD8 + T 細胞は、増殖と細胞傷害性エフェクター細胞への分化を通じて病原体に反応することができ、細胞傷害性エフェクター細胞は感染を除去するために体の隅々まで移動することができます 。

炎症

エキソソームカーゴは、炎症反応の変化など、レシピエント細胞の機能を変化させることが示されています 。上記のことは、マクロファージなどのさまざまな免疫細胞がエキソソームを生成し、前述の小胞を受け取ることができるという事実と合わせて、炎症におけるエキソソームの重要な役割を示唆しています 。エキソソームは、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、インターロイキン 1 ベータ (IL-1β)、インターロイキン 6 (IL-6) など、多くの炎症促進性サイトカインと関連しています。 miR-155 や miR-146a などの抗炎症性アクチンを示すマイクロ RNA と関連しています 。さらに、エキソソームは、小型熱ショックタンパク質 (HSP) などの炎症関連分子とも関連付けられています。これらのタンパク質の一部はストレスの多い出来事に応答して誘導されますが、他のタンパク質は一定の速度で発現します

ストレス

生物は一生を通じてさまざまな課題に対処しなければなりません。このような課題に対処するために、生物は、非生物的（化学的/物理的）環境と相互作用するすべての生命種のホロバイオームとの間で、内部の生物学的平衡を維持するようにプログラムされています。この内部平衡または恒常性は、生物の適切な機能にとって不可欠です 。予期せぬ内部または外部の刺激、つまり

ストレッサーはホメオスタシスを脅かす可能性があり、ホメオスタシスが脅かされている状態、またはそのように認識されている状態をストレスと呼びます

ストレッサーにさらされると、高度に適応的で統合された反応システムであるストレス システムが誘導され、その主な目的はホメオスタシスの再確立です 。臓器や細胞間の正確なコミュニケーションは、恒常性を維持し、ストレス要因に応答するために不可欠です。恒常性の維持に関連する正確な通信メカニズムを含むシステムは、内分泌系です 。エクソソームは細胞間コミュニケーションの重要なメディエーターであるため、ホメオスタシスに関連するメカニズムに関与しています。これらの小胞は、内分泌、傍分泌、および自己分泌シグナルを提供する複雑な内分泌系の重要な構成要素として機能する可能性があります 。
エクソソームはストレス生理学において役割を果たします 。この概念を裏付けるのは、エキソソームが Hsp72 などのストレスに関連する膜タンパク質を遍在的に発現し、これも炎症促進効果を発揮するという事実です 。損傷、炎症、疾患がない状態で急性ストレス要因にさらされると、エキソソームの組成が変化して自然免疫が強化されることが実証されています 。このような変化には、エキソソーム膜タンパク質と小胞マイクロ RNA カーゴの両方の変化が含まれる可能性があります。
これらの循環ストレス修飾エクソソームは免疫調節の役割を果たしている可能性があります。ストレスや病状がない場合、エクソソームは一般に免疫プロセスを下方制御するという証拠があります。これは、抗炎症効果を発揮する mir-126 などの分子を含むマイクロ RNA カーゴによるものである可能性があります 。一方、ストレスにさらされると、Hsp72 含有量が増加し、血液由来のエクソソームのマイクロ RNA カーゴが減少し、その役割が免疫抑制から免疫刺激に変化します。

内分泌系とエクソソームの障害

内分泌系の調節不全は、多くの病理学的状態と関連しています。これらの中には、肥満、2 型糖尿病 (T2DM)、生殖器系の障害、および乳がん、精巣がん、卵巣がんなどのさまざまな形態のがんが含まれます 。エクソソームは、これらおよびその他の病理学的状態の多くに関与しています。

肥満は体脂肪の過剰な蓄積を特徴とする慢性疾患であり、健康リスクを増大させます。エキソソームは、脂肪組織、骨格筋、肝臓、免疫細胞間の情報伝達のメディエーターとしての作用を通じて、肥満とその代謝合併症に関与しています 。研究では、脂肪由来のエキソソームマイクロRNAは、痩せた人と肥満した人の間で差次的に発現されることが示されています。さらに、肥満の動物モデルにおける研究では、肥満関連マイクロRNA模倣物を含むエキソソームで痩せたマウスを処理すると、中枢性肥満と脂肪肝が誘発されることが示されている。肥満が健康合併症を引き起こすメカニズムとして提案されているのは、脂肪組織や心血管系の組織を含む主要な臓器での炎症の誘発によるものです。エキソソームは炎症誘発性と抗炎症性の両方の性質を持っているため、これらのメカニズムで役割を果たしている可能性があります。

2 型糖尿病は、肥満とエキソソームの存在の両方に関連している代謝性疾患です 。この病気は、高血糖、インスリン抵抗性、およびインスリン欠乏によって特徴付けられます。T2DM は、肥満に関連し、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、血液凝固亢進を特徴とする症状であるメタボリックシンドロームに関連しています 。肥満関連脂肪組織から放出されるエキソソームには、健康な脂肪組織から分泌されるエクソソームとは異なるマイクロRNAカーゴが含まれており、インスリン感受性とグルコース取り込みを大幅に低下させるようです。これらの異常なエキソソームが T2DM に影響を与えるメカニズムには、炎症の活性化、グルコーストランスポーター 4 型の下方制御、およびインスリン受容体シグナル伝達の混乱が含まれる可能性があります 。

エクソソームは、子宮内膜症や多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) など、多くの生殖関連の病状にも関与していると考えられています 。子宮内膜症は、子宮腔の外側に子宮内膜に似た組織が存在することを特徴とする婦人科疾患です 。この状態では、研究により、子宮内膜間質由来のエキソソームが免疫監視応答を調節し、異所性子宮内膜組織が腹膜表面に付着することを可能にすることが示唆されています。この異所性子宮内膜組織は、免疫系を回避して生存するのに役立つエキソソームを放出し続ける可能性があります 。

多嚢胞性卵巣症候群は、月経不全、アンドロゲン過剰、生殖能力の低下に関連する一般的な婦人科の代謝障害および生殖障害です 。ヒト卵胞液由来のエキソソームは、PCOS 患者と対照の間でマイクロ RNA カーゴに違いを示します 。生物情報学的分析は、これらの違いがアミノ酸の生合成と代謝に変化をもたらす可能性があることを示しています 。

エキソソーム放出の増加とその組成の変化は、癌の進行と転移を促進する可能性があります 。特に、腫瘍細胞から放出されるエキソソームは、がんにおいて重要な役割を果たしているようです。これらのエキソソームは腫瘍形成を誘導し、間質細​​胞を再プログラムし、免疫系を調節し、すでに上で述べたように血管新生を促進します 。特に、腫瘍由来のエキソソームは細胞間で発がん分子と抗アポトーシス分子を運び、発がんを促進します 。さらに、腫瘍由来のエキソソームは、トランスフォーミング成長因子ベータ (TGFβ) シグナル伝達を介して正常間質細胞をがん関連線維芽細胞に変換する際に重要な役割を果たします 。癌関連線維芽細胞は腫瘍微小環境の重要な調節因子であり、癌転移、免疫系機能、成長因子の産生、および血管新生を調節することができる。最後に、腫瘍由来のエクソソームは免疫細胞に直接作用して免疫抑制を引き起こす可能性があります

エキソソームは安全か？

幹細胞上清液（StemSup)の投与は医療として確立された技術ではない。エビデンスも乏しく、利便性がだけが一人歩きしている状態といえる。
StemSupには、エキソソームが含まれており、ホーミング効果による病理部位の「再生」を促すとアナウンスされている。
エキソソームは、その優れた生体適合性と生体特異性により、特に患者由来の胚性幹細胞 (hESC) と組み合わせた場合、ビヒクルとしても貨物としても治療薬として使用できます 。元の細胞と同様の治療能力を示す ESC 由来のエキソソームの代表的な例は、間葉系幹細胞由来のエキソソームです 。MSC 由来のエクソソームは組織損傷の修復に使用でき、生細胞の投与に関連する固有の健康リスクを軽減できます 。一方で、エキソームは薬物やワクチンを送達するために修飾することができます。代表的な例は、エキソソームに抗がん剤をロードすることであり、このアプローチは動物モデルで治療効果があることが示されています 。
最後に、エキソソームは免疫系や中間代謝などの生理学的メカニズムを含む患者の生理学的メカニズムに悪影響を与える可能性があるため、エキソソームを治療薬として使用する場合には、その多様な能力を考慮する必要があることに言及する必要があります。